芬替康唑通过ROS介导的内质网应激和细胞凋亡作用，靶向NF-κB p105/p50来抑制三阴性乳腺癌

时间：2026年2月15日

来源：Biochemical Pharmacology

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三阴性乳腺癌（TNBC）治疗需求迫切，本研究发现广谱抗真菌药芬替康唑通过抑制NF-κB p105加工，阻断p50-p65异源二聚体形成，增强p65激活并抑制NRF2转录，导致线粒体ROS积累、内质网应激和细胞凋亡，为TNBC治疗提供药物重定位新策略。

程晓玲|马双双|郝文丽|赵曦|郭亚萍|张瑾|周乐|何振丹|姚大红

深圳技术大学药学院，中国深圳518118

摘要

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性强的乳腺癌亚型，预后较差，治疗选择有限。目前的临床管理主要依赖于手术切除和辅助化疗，这凸显了开发新型治疗策略的迫切需求。通过系统的药理学筛选，我们发现广泛使用的咪唑类抗真菌药物芬替康唑具有抑制TNBC细胞生长的作用。机制研究表明，芬替康唑直接与NF-κB p105结合，阻碍其向p50的转化。因此，p50–p65异二聚体的形成受到抑制，同时p65的活性增强，NRF2的转录受到抑制。这些分子变化导致线粒体活性氧（ROS）的积累，进而引发内质网（ER）应激，最终导致TNBC细胞凋亡。我们的结果不仅阐明了芬替康唑先前未被认识的抗肿瘤机制，还为将其重新用于TNBC治疗提供了有力依据。

引言

2022年，乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，发病率为11.6%，死亡率为6.9% [1]。2025年2月，《自然医学》发表了一项基于GLOBOCAN数据库的研究，预测到2050年，全球乳腺癌的发病率和死亡率将分别比2022年增加38%和68% [2]。三阴性乳腺癌（TNBC）是一种高度侵袭性的亚型，由于其极差的预后而被称为“乳腺癌之王” [3]。目前，TNBC的主要治疗方法是手术切除，随后进行辅助化疗 [4]。其他治疗手段，如针对磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）、周期依赖性激酶（CDK）和雄激素受体（AR）的抑制剂，在对抗乳腺癌方面显示出一定的疗效 [5]。此外，临床试验结果显示，针对程序性死亡1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂具有很好的疗效 [6]。此外，抗体-药物偶联物和靶向调节性细胞死亡的药物的开发为TNBC治疗开辟了新的途径 [7]、[8]。尽管这些疗法对TNBC有一定效果，但大多数乳腺癌患者最终仍会产生耐药性并出现严重副作用。因此，迫切需要发现新的治疗药物。

当代医学研究显示，通过积累临床用药经验并改进科学方法，许多传统药物被重新赋予新的治疗用途。药物再利用作为一种创新的药物开发策略，具有显著优势，包括缩短研发周期和降低投资成本 [9]。此外，通过发现新的药物靶点并阐明作用机制，这种方法不仅扩展了临床应用范围，还加深了对疾病发病机制和进展的理解 [10]。目前，已经有多种药物被发现具有额外的治疗特性。例如，在抗精神病药物类别中，吩噻嗪衍生物氯丙嗪已被证明可以通过GRP75-IP3R-Ca²⁺-AMPK信号通路抑制子宫内膜癌 [11]。此外，主要用于糖尿病治疗的钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂达格列净在降低血清尿酸水平和改善肾功能方面显示出疗效，这一点在高尿酸血症肾病小鼠模型中得到了证实 [12]。抗精神病药物匹莫齐特已被报道可以抑制黑色素瘤的脑和肺转移 [13]。四环类抗抑郁药马普替林通过下调PD-L1表达发挥抗肿瘤作用 [14]。抗过敏药物地氯雷他定通过抑制N-肉豆蔻酰转移酶-1（NMT1）发挥抗肝细胞癌作用 [15]。总体而言，这些发现强调了药物再利用在当代药物研究中的重要性，为治疗创新和临床进展提供了有希望的机会。

芬替康唑是一种广谱抗真菌药物，其结构与米康唑相关，在体外和临床实验中均显示出对皮肤真菌和酵母的有效性。其独特的抗真菌特性主要归因于三重作用机制：（1）抑制Candida albicans的分泌蛋白酶活性；（2）破坏真菌细胞膜完整性；（3）通过抑制细胞色素氧化酶和过氧化物酶抑制真菌代谢途径 [16]。此外，有证据表明芬替康唑对与皮肤和阴道黏膜反复真菌感染相关的细菌感染也具有治疗效果 [17]。

芬替康唑是现代临床实践中广泛使用的抗真菌药物。初步的抗肿瘤活性筛选显示，芬替康唑对TNBC细胞的增殖具有部分抑制作用。基于这些发现，本研究旨在评估芬替康唑的抗TNBC活性，探究其作用机制，并确定其潜在的分子靶点。研究结果可能有助于发现新的TNBC治疗药物，并阐明芬替康唑发挥抗肿瘤作用的分子靶点和机制，为其在TNBC治疗中的应用提供坚实的实验基础。

细胞和试剂

4T1细胞（CRL-2539，ATCC，美国弗吉尼亚州）和BT-549（HTB-122，ATCC，美国弗吉尼亚州）来自美国类型培养物收集中心；4T1-luc细胞（LZQ0016，zqxzbio，中国上海）来自上海中桥新洲生物技术有限公司。Bidepharm公司提供芬替康唑（BD41975，Bidepharm，上海）；噻唑蓝四唑溴盐（MTT）（BD01424598，Bidepharm，上海）和紫杉醇（PTX）（BD9353，Bidepharm，上海）。

芬替康唑抑制TNBC细胞增殖

芬替康唑是一种咪唑类抗真菌药物，同时具有抗真菌和抗菌活性（图1A）。它主要通过强效且选择性地抑制真菌酶羊毛甾醇去甲基酶来发挥作用，从而抑制真菌增殖。为了研究芬替康唑的潜在新治疗应用，我们在TNBC背景下评估了其疗效。

讨论

目前，现有药物的再利用不仅是对药物资源的二次利用，也是药物发现创新的重要途径。这种方法有效减少了开发新药物所需的时间和成本，同时满足了未满足的临床需求，扩大了患者的治疗选择，并促进了药物资源的合理分配和利用 [38]。越来越多的研究表明，

伦理声明

所有动物的饲养和处理均符合深圳大学的动物护理标准。所有作者均遵守了所有相关的伦理规定。所有动物实验均获得了深圳大学医学伦理委员会的批准（批准编号：202501763）。

作者贡献声明

程晓玲：撰写 – 原稿撰写、验证、方法学设计、实验实施、数据管理。马双双：验证、实验实施、数据管理。郝文丽：验证、实验实施、数据管理。赵曦：验证、实验实施。郭亚萍：监督、实验实施。张瑾：撰写 – 审稿与编辑、监督、资源协调、方法学设计、资金申请。周乐：监督、资金申请。何振丹：监督、资金申请。姚大红：撰写 – 审稿

资助

本研究得到了深圳市自然科学基金（项目编号：JCYJ20250604144930041；JCYJ20241202124709013）、广东省基础与应用基础研究基金（2024A1515012317，2022A1515011397）、广东省普通高校创新团队项目（项目编号：2024KCXTD012）、深圳技术大学顶尖人才自然科学基金（项目编号：GDRC202417）以及云南省何振丹院士工作站（202305AF150139）的财政支持。