综述：深度学习在精神病学基因组学中的应用：从工具到实际应用

本文综述深度学习在精神病学基因组学中的应用，涵盖任务特定模型、基础模型（包括基因组语言模型和单细胞分析）及其解决复杂问题的潜力，强调跨学科合作对转化研究的重要性。

刘俊浩|徐思伟|孙东波|王朝阳|张静

美国加利福尼亚大学欧文分校计算机科学系，Donald Bren Hall 6210室，欧文，92697 CA，美国

精神疾病的遗传结构非常复杂，全基因组关联研究已经发现了数千个风险位点。一个核心挑战是，这些变异中的大多数位于非编码区域，这使得很难阐明它们在大脑复杂细胞环境中的调控作用。先进的人工智能技术，特别是深度学习（DL）的最新发展，为解决这一难题提供了强大的工具，从而推动了研究范式的转变。本文回顾了深度学习在基因组学中的发展历程，从特定任务的模型开始讲起。接着，我们探讨了基础模型（即预先训练过的神经网络）的变革性影响，这些模型能够学习生物学的“语言”，包括基因组语言模型、单细胞基础模型以及最初用于自然语言处理的大型语言模型。最后，我们总结了这些模型在精神疾病基因组学关键应用中的表现。我们希望这篇综述能够全面展示深度学习在基因组学领域的最新进展，并为精神疾病基因组学的研究人员提供帮助，使他们能够更有效地理解和应用这些前沿方法，以指导新型治疗策略的开发。

引言

基因组学已成为精神病学研究中的一个变革性工具，为历史上以主观症状为特征的疾病提供了客观的生物学框架[1]。这种方法通过确定遗传风险变异及其影响的功能途径，揭示了疾病的分子病因，从而发现了新的治疗靶点[2]。基因组学的一个关键优势在于它能够在症状出现之前量化疾病易感性，为预防性干预和一级预防提供了可能[3]。同时，快速的技术创新以及促进开放数据共享的联盟倡议，使得大规模多组学数据集呈指数级增长[4]。这一丰富的资源为解析精神疾病固有的细胞和表型异质性提供了前所未有的基础。基于这些发展，本文系统地评估了人工智能（AI）在这一领域中的重要作用。

基因组学研究逐渐揭示了人类疾病的遗传结构，使得从靶向肿瘤学到早期诊断的临床应用成为可能[5]。虽然大规模生物样本库已经在利用这些发现进行预测医学研究，但在过去十年中，精神疾病基因组学领域经历了特别的复兴，这得益于合作联盟和先进分析工具的推动[6, 7, 8]。这些努力表明，该领域仍面临许多复杂且依赖于具体背景的挑战，包括高度多基因的遗传结构、显著的表型异质性、脑组织的难以获取性以及普遍存在的基因-环境相互作用[9]。因此，将AI应用于这一领域仍然是揭示精神疾病生物学基础的一个艰巨但至关重要的前沿课题。

精神疾病基因组学的复杂性要求使用先进的计算方法，尤其是AI和深度学习（DL）[10]，来解析高维数据。这些方法在识别传统的统计方法难以捕捉的微妙非加性模式（如上位效应和基因-环境相互作用）方面表现出色[11]。因此，本文总结了针对基因组数据的深度学习最新进展及其在精神疾病中的应用。我们首先介绍了特定任务的模型，然后探讨了基础模型，这些模型通过预训练从庞大的分子数据集中提取基本的生物学“语言”。最后，我们展示了这些工具如何被用来揭示精神疾病的机制，勾勒出了从计算创新到治疗洞察的路径。图1总结了本文讨论的关键概念。这一概述旨在跨越不同学科，为研究人员提供必要的概念框架，以便他们能够利用这些强大的方法。

章节摘录

用于基础基因组学的深度学习方法

本节回顾了用于基因组学的深度学习方法，涵盖了从特定任务的神经架构到通过自我监督学习预训练的基础模型。相关关键方法在表1中进行了总结。

利用人工智能理解精神疾病基因组学的流程构建

日益丰富的基因组AI工具正在被应用于精神疾病的研究中，旨在通过遗传学视角改善诊断、治疗和预防。需要注意的是，尽管这里讨论的深度学习方法具有巨大潜力，但它们仍处于概念验证阶段。相关应用的总结见表2。

结论

在本文中，我们首先介绍了最近在基因组学领域出现的深度学习技术。在此基础上，我们重点讨论了这些技术在精神疾病基因组学中的应用，其中许多研究问题已经积极采用了这些方法，而还有一些仍在开发中。我们希望这篇综述能够全面展示深度学习在基因组学领域的最新进展，并为精神疾病基因组学的研究人员提供帮助，使他们能够更轻松地理解和应用这些方法。

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：张静报告称她的研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）的财政支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了美国国立卫生研究院（NIH）的支持 [R01HG012572, R01DA063316]。