小唾液腺活检在干燥综合征中的作用：迈向精准医学的诊断与预后工具
引言
在系统性自身免疫病中，获取病变组织进行活检来确立诊断并指导治疗的情况并不常见，主要原因在于操作有创、技术难度及对管理影响有限。然而，干燥综合征（Sjögren's disease, SjD）却是一个显著的例外。在临床实践中，高达三分之二的SjD患者会接受小唾液腺活检，这一比例在专科中心甚至接近90%。这凸显了组织评估在SjD中的独特价值，为研究者打开了一扇了解疾病免疫应答、异质性和向淋巴瘤进展机制的窗口。
小唾液腺活检的诊断价值
组织学检查是几乎所有SjD分类标准的核心组成部分。诊断的基石是“焦点评分”（focus score, FS），即每4 mm2腺体组织中≥50个单核细胞构成的淋巴细胞灶数量，阈值设定为≥1。对于抗Ro/SSA抗体阴性的患者或儿童患者，阳性活检结果是确诊所必需的。
然而，FS并非完美的“金标准”。其敏感性和特异性因研究而异，且在无症状的健康志愿者中也可能出现阳性结果。此外，观察者间在FS判读上存在差异。因此，当临床、血清学或影像学证据充分时，阴性活检结果不应排除诊断。
为提高诊断准确性，除了FS，还可关注其他组织病理学特征，例如异位生发中心（ectopic germinal centers, eGCs）、淋巴上皮病变（lymphoepithelial lesions, LELs）以及浆细胞亚型的改变（IgA+细胞比例降低）。结合这些特征，可将诊断特异性提升至接近100%。简单的免疫组化染色（如使用CD45、CD3、CD20等标志物）也有助于发现可能被苏木精-伊红（H&E）染色遗漏的淋巴细胞灶。
小唾液腺活检的预后价值
活检的价值远不止于诊断。即使对于抗Ro/SSA抗体阳性（无需活检即可分类）的患者，活检所提供的组织病理信息对于识别全身受累或淋巴瘤高风险个体也至关重要。
FS作为一个连续变量，与未来淋巴瘤的发展独立相关。FS≥3或≥4常被用作风险阈值。此外，多项组织病理特征有助于风险分层：
- •
异位生发中心：eGCs的存在与更高的全身表现患病率和超过10倍的淋巴瘤风险增加相关。
- •
淋巴上皮病变：LELs的存在与更明显的B细胞驱动表型相关，并与类风湿因子（rheumatoid factor, RF）高阳性率（可达90%）相关。
- •
B细胞单克隆性：在约15%的SjD患者的反应性浸润中可出现B细胞单克隆性，这与更高的疾病活动指数、淋巴细胞减少、II型混合性冷球蛋白血症等相关。
这些特征共同为评估患者的疾病轨迹和淋巴瘤风险提供了多维度信息。
小唾液腺活检在临床随访中的作用
目前尚缺乏基于唾液腺活检病理分型来指导SjD治疗分层的共识或临床试验。然而，活检在临床随访中仍有重要价值。例如，对于初始FS≥4的高风险患者，可考虑在约4年后进行第二次活检，以便更早发现预后较好的淋巴瘤。对于其他患者，若出现唾液腺肿大，可在约10年后考虑复查。
另一个常被忽视的价值是，在因疑似SjD而评估口干症状的患者中，活检可偶然诊断出淋巴瘤。此外，活检还能帮助排除其他表现为口干症状的疾病，如结节病、淀粉样变性和IgG4相关疾病。
活检操作的安全性
现代小唾液腺活检技术已简化为一个小的线性切口，通常无需缝合，可由风湿科医生操作。随着经验积累，并发症发生率已很低。唯一有记录的长期并发症是永久性感觉异常，发生率低于1%，且在近年的大规模研究中报告为0%。其他如局部疼痛、出血、肿胀或感染等并发症都是暂时的，易于管理。
未来展望：潜在陷阱与预期获益
人工智能与深度学习为自动化、加速并可能优化活检的诊断和预后效用带来了希望。当前应用包括淋巴细胞或炎症灶分割、细胞分类以及基于FS的阴阳性分类模型。未来的方向可能包括开发预测淋巴瘤或冷球蛋白血症性血管炎的预后模型，整合多染色免疫组化或组学数据，以及结合临床与病理的多模态分析。
更近期的应用是数字病理学的整合。全切片图像分析能够对组织结构进行计算机辅助量化，提供精确且可重复的组织学指标，如炎症浸润的总面积和比例负荷，这些参数可能提供更优的诊断和预后准确性，并能显著降低观察者间差异。
随着高维单细胞和空间技术的普及，整合从组织内型到临床表型的多模态数据，有望产生能够指导不同临床和分子亚群治疗选择的新生物标志物，为迈向干燥综合征的精准医学铺平道路。
结论
小唾液腺活检在SjD中的价值持续扩展。在诊断上，尽管不完美，它仍是确认疾病最重要的依据，通过整合eGCs、LELs等特异性特征及利用数字病理学，其准确性有提升空间。在预后上，其提供的信息已较为 robust，但尚未完全转化为临床实践。考虑到操作的整体安全性，在充分告知患者获益与罕见风险的基础上进行医患共同决策至关重要。将活检数据纳入具有轨迹视角的聚类算法，可能是识别可安全避免活检患者的下一步关键。小唾液腺活检无疑是深化SjD理解、推动其迈向精准管理的关键基石。
