综述：基于适配体的药物：精准治疗的新范式

适配体-药物偶联物（ApDCs）作为新型精准递送系统，具有分子量小、化学稳定、低免疫原性等优势，显著优于抗体-药物偶联物（ADCs）。本文系统综述2023-2025年ApDCs的最新进展，探讨其克服靶向递送挑战的策略，为推动临床转化提供参考。

周宇文|洪世琴|徐晓杰|董晓武|潘卫东

中国贵州医科大学药学院/中药功能成分发现与利用国家重点实验室，贵阳561113

摘要

适配体-药物 conjugates（ApDCs）是近年来药物开发中的创新疗法，作为一种精准递送的新模式而崭露头角。作为新型靶向癌症治疗策略，ApDCs 相比抗体-药物 conjugates（ADCs）具有显著优势，包括更小的分子量、更高的化学稳定性、更低的免疫原性、更强的组织穿透力以及更易于进行工程改造。目前，ApDCs 已成为竞争激烈的研究领域，吸引了全球科学家的广泛关注。本综述重点介绍了 2023 至 2025 年间 ApDCs 领域的最新进展，重点讨论了克服上述挑战的解决方案和新兴策略，旨在为促进 ApDCs 的进一步发展和临床应用提供参考。

引言

癌症仍然对全球人类健康构成重大威胁，据预测，到 2050 年全球新发癌症病例将增加 61%（达到 3050 万例），年度死亡人数将增加近 75%（达到 1860 万例）（Collaborators, 2025; Siegel et al., 2024）。虽然手术、放疗和化疗等传统治疗方法取得了一定的成功，但它们往往受到缺乏靶向特异性、严重副作用和药物耐药性的限制（Vasan et al., 2019）。在精准医疗时代，迫切需要能够特异性识别并作用于肿瘤细胞的创新策略，而发现新的工具来准确识别与癌症相关的分子靶点是实现这一目标的关键。

在这一背景下，核酸适配体作为一种极具前景的功能性生物材料而受到广泛关注。适配体是短的单链 DNA 或 RNA 寡核苷酸，通过指数富集（SELEX）技术系统地筛选获得，它们可以折叠成独特的三维结构，以高亲和力（纳摩尔到皮摩尔范围）和特异性结合目标分子（图 1）（Fan et al., 2023）。适配体常被称为“化学抗体”，相比传统抗体具有显著优势，如稳定的化学合成、更小的尺寸（便于组织穿透）和更低的免疫原性（Zeng et al., 2025）（表 1）。利用适配体的卓越靶向能力，开发出了适配体-药物 conjugates（ApDCs），其核心策略是利用适配体作为“导弹”，将高效的治疗剂（如化疗药物）精确递送到肿瘤细胞中。

为了将适配体的优异靶向能力应用于治疗领域，研究人员开发了适配体-药物 conjugates（ApDCs）。该策略涉及将高效的治疗载荷与特定的适配体通过共价或非共价方式连接，形成一种能够将药物特异性递送到目标位置的嵌合分子。ApDCs 的作用机制通常包括高亲和力的表面结合，随后通过受体介导的内吞作用。一旦内化，治疗载荷会在内溶酶体微环境中通过连接物的裂解释放，使药物到达细胞内目标并发挥细胞毒性作用（Zahedi et al., 2025）。通过结合适配体的高特异性和药物的高细胞毒性，ApDCs 代表了一种下一代靶向治疗策略，旨在克服传统治疗方法的不足，实现精准肿瘤学。本综述将系统总结 2023 至 2025 年间 ApDCs 在癌症治疗中的发展和应用最新进展，并深入探讨其巨大潜力。关于早期的研究进展，读者可以参考谭团队的相关综述（He et al., 2023）。鉴于适配体与多种治疗基团结合的多样性，在本节中，我们将讨论基于其载荷特性的各种类型 ApDCs 的开发和应用。

部分内容摘录

基于小分子药物的 ApDC

利用携带小分子药物的 ApDCs 建立了一个有前景的癌症靶向治疗平台，旨在克服传统小分子因低特异性和低水溶性而带来的临床限制。通过使用适配体作为精确的靶向配体，ApDCs 可以将细胞毒性载荷直接递送到病变细胞，提高治疗效果，同时显著减少对健康组织的附带损伤。

多项近期研究强调了这一点

基于抗体的 ApDC

尽管适配体的小分子量使其具有出色的肿瘤穿透能力，但同时也导致其体内治疗窗口较短。一种常见的应对策略是将适配体与较大的生物分子（如抗体或其片段）或载体蛋白（如白蛋白）结合，或与免疫细胞联合使用。这种方法不仅旨在延长循环半衰期，还引入了新的

基于核酸的 ApDC

核酸（NA）治疗剂，包括小干扰 RNA（siRNA）、微RNA（miRNA）和具有治疗活性的核苷类似物，在调节基因表达和诱导细胞毒性方面展现出巨大潜力。然而，这些分子的临床应用常常受到其固有负电荷的阻碍，这影响了它们高效靶向特定细胞或组织的能力（Kulkarni et al., 2021）。适配体为这一问题提供了一个有前景的解决方案

其他类型的 ApDC

除了将单个适配体与小分子或核酸结合外，该领域还朝着更复杂的架构发展。这些包括用于多价展示的工程化 DNA 纳米结构、混合生物-纳米材料系统以及递送新型功能载荷（如蛋白降解剂）的 conjugates。这些复杂的设计旨在提高稳定性、改善靶向特异性和价态、克服生物屏障，并解锁新的治疗机制。

DNA

ApDCs 的临床转化

尽管 ApDCs 在临床前研究中显示出良好的治疗潜力，但其临床转化仍处于起步阶段。尽管如此，2023 至 2025 年间进行的几项临床研究为基于适配体的靶向、生物标志物开发和与 ApDCs 相关的临床评估策略提供了宝贵的转化见解（表 2）。

值得注意的是，诊断和生物标志物相关的研究有助于未来基于 ApDC 的治疗的靶点验证和患者分层

结论与展望

适配体-药物 conjugates（ApDCs）是一类强大且新兴的靶向治疗剂，具有巨大的临床应用潜力。正如此处回顾的研究所强调的，它们的主要优势在于精确的分子识别能力，能够将治疗剂集中在肿瘤部位。这种靶向递送机制对于提高抗肿瘤效果至关重要，同时减少了传统治疗方法常伴随的全身毒性

CRediT 作者贡献声明

潘卫东：撰写 – 审稿与编辑。周宇文：撰写 – 初稿。洪世琴：撰写 – 初稿。徐晓杰：撰写 – 初稿。董晓武：撰写 – 审稿与编辑

利益冲突声明

☒ 作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。