硅纳米颗粒（SiNPs）是一类无机纳米材料，其粒径范围为1至100纳米，具有优异的物理化学性质，包括高比表面积、出色的吸附能力和显著的化学稳定性，这些特性使其广泛应用于制药配方、化妆品、食品添加剂和生物医学领域[1]、[2]、[3]。SiNPs的生产和使用的快速增长不可避免地增加了人类通过吸入、摄入和皮肤接触等途径的暴露风险，并在肺、肝、肾和生殖组织等关键器官中积累了证据[4]、[5]。大量的毒理学研究表明，SiNPs暴露可以引发一系列不良生物反应，包括氧化应激、炎症激活、DNA损伤和细胞凋亡，这些共同导致了多器官毒性，需要进行全面的安全评估[6]、[7]。
在受SiNPs影响的各个器官系统中，男性生殖系统对纳米颗粒介导的毒性尤为敏感。睾丸组织的独特解剖和生理特征，包括血-睾屏障和高度特化的生精微环境，使得SiNPs能够穿透这些保护屏障并在生精小管内积聚，从而干扰精子发生[5]、[8]。多项毒理学证据表明，SiNPs暴露会导致精子参数受损，包括精子数量减少、活力下降和形态异常增加，并伴有睾丸结构的组织病理学改变[8]、[9]。其潜在的病理生理机制包括氧化应激介导的细胞损伤、线粒体功能障碍、内质网应激反应以及Sertoli细胞和Leydig细胞功能的紊乱，这些都会影响睾酮合成和整体男性生育能力[10]、[11]、[12]。然而，SiNPs诱导的生殖毒性的精确分子机制，特别是对精子细胞增殖和分化过程的影响，尚未完全阐明。
精子发生的调控涉及细胞周期进展、分化途径和细胞间通信网络的复杂协调[13]。Wnt信号通路是这一调控框架的核心，它是一个高度保守的分子级联反应，在干细胞维持、组织修复和细胞增殖控制中发挥着基础性作用[14]、[15]。在睾丸微环境中，Wnt通路通过调节精原细胞增殖和精子细胞减数分裂过程来调控精子发生[16]。这些分子介质的失调会导致细胞周期检查点的紊乱，特别是G1/S和G2/M阶段的转换，从而导致精子发生过程异常和配子质量下降[17]、[18]、[19]。因此，鉴于Wnt信号通路在生殖生物学中的重要作用，SiNPs暴露可能通过调节Wnt通路来发挥生殖毒性作用，从而影响生精细胞的细胞周期调控。
针对纳米颗粒引起的生殖损伤的治疗策略传统上侧重于传统的保护措施，如抗氧化补充和抗凋亡干预[20]。再生医学的最新进展强调了细胞外囊泡，特别是外泌体，作为新型治疗手段的巨大潜力[21]、[22]、[23]。外泌体是由几乎所有细胞类型分泌的纳米级膜囊泡（30–150纳米），作为天然的药物运输工具，能够运输蛋白质、核酸和脂质等生物活性物质[24]。巨噬细胞来源的外泌体（M-Exo）因其继承了母细胞的功能特性（包括抗炎反应和组织再生能力）而受到特别关注。来自多种病理模型的证据表明，M-Exo可以通过输送抗炎介质和激活生存信号级联反应有效缓解组织损伤[25]、[26]。然而，M-Exo在解决生殖系统损伤（尤其是由环境纳米颗粒暴露引起的损伤）方面的潜在治疗效果仍需进一步探索，这是该领域的一个重要知识空白。
本研究的主要目的是评估M-Exo在修复SiNPs引起的生精功能障碍方面的治疗潜力，并阐明其潜在保护作用的分子机制。通过全面的体内和体外研究，我们系统地考察了SiNPs对精子质量参数、睾丸组织结构、细胞骨架完整性、细胞周期进展和Wnt通路激活的影响，同时评估了M-Exo干预在多个生物学指标上的修复能力。
