失眠是困扰全球成年人的一大公共卫生问题，其患病率逐年攀升，从12%到20%不等。长期失眠不仅影响工作和生活，还可能引发焦虑、抑郁，甚至增加代谢综合征和心脑血管疾病的风险。目前，药物治疗仍是主流，其中艾司唑仑等苯二氮䓬类药物虽然起效快，但长期使用可能带来耐受性、日间困倦甚至认知功能受损等问题。有没有一种既能增强疗效，又能降低长期用药风险的治疗方案呢？
与此同时，一种非药物治疗方法——高压氧治疗，正逐渐进入研究者的视野。高压氧已被用于创伤性脑损伤、一氧化碳中毒等疾病，其通过显著提高血液氧分压、改善脑部微循环和代谢来发挥作用。近年来越来越多的研究发现，将高压氧治疗与传统药物艾司唑仑结合，可能产生“1+1>2”的协同效果，为失眠患者带来新希望。然而，现有研究样本量较小，治疗方案不一，结论不尽一致。为了整合现有证据，提供更可靠的临床决策依据，这项发表在《Letters in Drug Design》上的Meta分析应运而生。
研究者采用了严谨的系统评价方法，系统检索了截至2025年7月的相关中英文数据库，最终纳入11项前瞻性随机对照试验，共计915名患者。为了回答研究问题，主要运用了Meta分析、亚组分析和异质性检验等关键技术方法。具体而言，研究者从PubMed、Cochrane Library、中国知网（CNKI）、万方和维普等数据库中筛选文献；利用EndNote X7软件去重，并制定纳入排除标准；采用RevMan 5.4和R 4.4软件对总有效率、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分、入睡潜伏期和总睡眠时间等结局指标进行统计合并与异质性分析；最后，通过Begg‘s检验和漏斗图评估发表偏倚。
Meta分析结果汇总如下：
文献检索结果： 通过系统的检索和筛选，最终纳入了11项符合条件的研究。整个筛选过程通过流程图进行了直观展示。
纳入文献基本特征及文献质量评价： 这11项研究发表于2013年至2025年之间，共纳入915名患者，其中实验组455人，对照组460人。实验组方案为艾司唑仑（2mg）联合高压氧治疗，疗程从10天到60天不等。研究对纳入文献进行了偏倚风险评估，发现部分研究存在选择偏倚、实施偏倚和报告偏倚，但总体质量评估为中等至高。
总有效率Meta分析结果： 对四项研究报告的总有效率进行分析发现，实验组的总有效率显著高于对照组（RR=1.22， 95% CI=1.11–1.34， P<0.001），研究间无异质性。
PSQI评分的Meta分析结果：
• 实验组与对照组PSQI评分比较： 十项研究的Meta分析显示，治疗后实验组的PSQI评分显著低于对照组（SMD=-1.61, 95% CI=-2.40∼-0.82， P<0.001），但研究间存在显著异质性。
• PSQI评分的国家或地区亚组分析： 亚组分析显示，中国、美国和其他国家/地区间的效应量存在显著差异（P=0.016），表明国家/地区是PSQI评分异质性的主要来源。
• 不同高压氧治疗方案下的PSQI评分亚组分析： 60分钟与90分钟高压氧治疗组在改善PSQI评分方面无统计学差异（P=0.148）。
• 不同治疗疗程下的PSQI评分亚组分析： 疗程<30天与≥30天两组间的效应量无统计学差异（P=0.510）。
• 不同高压氧压力参数下的PSQI评分亚组分析： 压力≤0.2 MPa与>0.2 MPa两组间的效应量无统计学差异（P=0.546）。
• 不同合并症患者PSQI评分的亚组分析： 无合并症患者与有合并症患者间的效应量无统计学差异（P=0.686）。
• 按失眠类型划分的PSQI评分亚组分析： 原发性失眠与继发性失眠间的效应量无统计学差异（P=0.752）。
• Meta回归分析： Meta回归分析确认，不同国家或地区是研究间PSQI评分异质性的主要影响因素。
入睡潜伏期Meta分析结果： 对七项研究报告的入睡潜伏期进行分析发现，治疗后实验组的入睡潜伏期显著短于对照组（SMD=-0.99， 95% CI=-1.39∼-0.59， P<0.001）。
总睡眠时间Meta分析结果： 对四项研究报告的总睡眠时间进行分析发现，实验组的总睡眠时间显著长于对照组（SMD=1.25， 95% CI=0.08–2.41， P=0.03）。
不良反应发生率Meta分析结果： 对三项研究报告的不良反应发生率进行分析，结果显示两组间无统计学差异（RR=0.54, 95% CI=0.20–1.50， P=0.24）。不良反应多轻微，主要为与艾司唑仑相关的头晕、口干等，以及少数与高压氧相关的鼻窦疼痛，未报告中耳气压伤。
发表偏倚分析： 基于PSQI评分的漏斗图和Begg's检验（t=-1.52, P=0.17）表明，该Meta分析未受到显著的发表偏倚影响。
该研究的结论与讨论部分强调了高压氧联合艾司唑仑方案的协同增效机制及其重要意义。研究得出的核心结论是：高压氧与艾司唑仑的联合应用是治疗失眠的有效方案，可显著改善睡眠质量，缩短入睡时间，延长总睡眠时间，且未出现严重不良反应。
讨论部分深入阐述了联合治疗的可能机制。失眠涉及神经内分泌免疫网络的失调，长期失眠可导致大脑慢性缺氧状态。艾司唑仑作为γ-氨基丁酸A型受体（GABA_A）激动剂，通过增强抑制性神经递质GABA的作用降低神经元兴奋性，缩短入睡潜伏期。而高压氧治疗则从多层面发挥协同作用：在神经内分泌方面，高压氧可抑制下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的过度激活，降低皮质醇水平，同时增加松果体血流促进褪黑素分泌，双向调节睡眠觉醒周期。艾司唑仑则通过强化GABA能抑制，增强对边缘系统应激反应的抑制，共同恢复生物节律。在脑代谢和氧化应激方面，高压氧显著提高脑组织氧分压，改善脑干网状结构等睡眠调节中枢的氧供，逆转慢性缺氧导致的线粒体功能障碍，并上调超氧化物歧化酶（SOD）活性减轻氧化应激损伤。艾司唑仑的镇静作用降低了脑代谢率和氧耗，与高压氧的供氧增强产生协同，尤其适用于脑缺氧相关的继发性失眠。此外，高压氧还可通过促进三磷酸腺苷（ATP）合成、上调谷氨酸脱羧酶67表达等途径，提升GABA水平，调节谷氨酸/GABA平衡，进一步稳定神经元活动。
亚组分析发现，国家或地区是PSQI评分异质性的主要来源，这可能与种族（如影响艾司唑仑代谢的细胞色素P450 3A4酶CYP3A4的基因多态性）、PSQI量表的跨文化适用性、失眠病因以及各地高压氧治疗方案的差异有关。尽管如此，联合治疗方案在不同高压氧时长（60分钟 vs 90分钟）、不同疗程（<30天 vs ≥30天）、不同压力（≤0.2 MPa vs >0.2 MPa）、有无合并症以及不同类型失眠患者中均显示出了一致的改善趋势。
安全性方面，联合治疗并未增加严重不良反应风险。报道的不良反应主要与艾司唑仑的镇静和抗胆碱能作用有关（如头晕、口干），以及与高压氧压力变化相关的鼻窦疼痛。通过治疗前评估和规范的加压操作，可以预防中耳气压伤等高压氧相关风险。
总之，这项Meta分析为高压氧联合艾司唑仑治疗失眠的有效性和安全性提供了强有力的证据支持，为优化失眠治疗方案、探索非药物与药物协同治疗路径提供了重要的循证依据。该研究也指出了当前证据的局限性，如治疗方案存在异质性、缺乏长期随访数据等，并建议未来开展大规模、长期随访的多中心随机对照试验，以进一步明确该联合方案在不同失眠亚型中的疗效差异和长期效益。
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