心肌细胞来源的外泌体miR-155-5p通过小胶质细胞的SIRT1通路促进心血管疾病（CVD）患者出现抑郁症状

时间：2026年2月16日

来源：Medical Hypotheses

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心血管疾病患者常伴抑郁症，但心肌损伤如何通过外泌体介导心脑轴引发抑郁的分子机制尚不明确。本研究提出心肌损伤促使心肌细胞分泌富含miR-155-5p的外泌体，经血脑屏障选择性被微胶质摄取，抑制SIRT1表达，激活神经炎症并导致抑郁样行为。证据包括miR-155-5p在两类疾病中均上调，SIRT1是miR-155-5p的直作用靶点，抑制该miRNA或激活SIRT1可改善抑郁表型。

孟宁|张志斌|郑晨光

天津大学中心医院（天津第三中心医院），中国天津市河西区金塘路83号

摘要

心血管疾病（CVD）患者常伴有抑郁症；然而，将心脏病理与抑郁症状联系起来的机制途径仍不甚明了。在这里，我们提出了一个新假设：心肌损伤会促使心肌细胞分泌富含miR-155-5p的外泌体。我们认为这些心源性外泌体能够穿越血脑屏障，被小胶质细胞选择性摄取，并随后抑制这些细胞中的Sirtuin 1（SIRT1）表达。SIRT1的表达下调可能会引发小胶质细胞的激活，促进神经炎症，从而导致类似抑郁的行为。这一假设基于以下证据：(i) miR-155-5p在CVD患者和抑郁症患者中均显著上调；(ii) 生物信息学分析强烈表明SIRT1是miR-155-5p的直接功能靶点；(iii) 临床前研究表明，抑制miR-155-5p或药物激活SIRT1可以改善抑郁样表型。如果这一假设得到实验验证，那么外泌体介导的心脑轴将为理解CVD与抑郁症的共病提供机制上的清晰解释，并确定miR-155-5p和SIRT1作为有前景的诊断生物标志物和靶向干预靶点。

引言

抑郁症是CVD患者中普遍存在的严重并发症，与较差的临床结果相关，包括死亡率增加、健康相关生活质量下降以及对循证治疗的依从性降低[1],[2]。心血管疾病与抑郁症之间的双向关联已被充分证实；然而，心脏病理如何导致抑郁障碍的发生和发展的具体分子和细胞机制仍不完全清楚。传统的解释模型主要强调了共同的行为和生物学风险因素、慢性心理压力以及低度系统性炎症——但这些因素无法完全解释抑郁CVD患者中观察到的神经生物学改变[3],[4]。尽管这些因素具有重要影响，但它们反映的是广泛的、非特异性的病理生理过程，无法解释外周器官功能障碍（特别是心肌损伤）如何直接和选择性地调节情绪调节神经回路。最近的进展表明，细胞外囊泡（尤其是外泌体）是器官间相互作用的关键介质，能够以高分子保真度和细胞特异性跨解剖屏障传递生物活性物质（包括microRNAs，miRNAs）[5]。这一发现为理解疾病共病提供了一个基于机制的框架——不是偶然的关联，而是由定义明确的外泌体- cargo-靶点轴介导的生物学过程。值得注意的是，miR-155-5p在心血管疾病和抑郁症患者中均显著上调，功能证据证实其在心肌细胞和小胶质细胞中的促炎活性，使其成为心脑相互作用的重要介质[6]。同时，综合生物信息学分析（通过荧光素酶报告基因检测和Ago2-RIP测序等实验验证）明确指出Sirtuin 1（SIRT1）是miR-155-5p的直接且功能上重要的靶点，SIRT1是一种依赖NAD⁺的去乙酰化酶，对抑制神经炎症信号传导和维持细胞氧化还原平衡至关重要。在中枢神经系统中，小胶质细胞作为大脑的驻留免疫哨兵和神经炎症反应的主要调节者，在抑郁症发病机制中起着重要作用，并且已被观察到在体内内化外周来源的外泌体[7]。

与主要关注系统性炎症或神经内分泌失调的经典理论不同，本假设认为心源性外泌体作为空间靶向的分子载体，能够通过受体介导的跨细胞转运穿越血脑屏障，进而重新编程小胶质细胞的表型和功能——从而为CVD与抑郁症的共病提供明确的细胞间机制解释。

假设

我们提出了一种新的心脑轴机制：心肌损伤促使心肌细胞分泌富含miR-155-5p的外泌体进入血液循环。这些外泌体通过受体介导的跨细胞转运穿越血脑屏障（BBB），这一过程已在体内使用荧光标记的心肌细胞来源的外泌体得到证实，并且优先被小胶质细胞摄取。在急性心肌缺血等病理条件下，这一过程更为显著

支持证据

多项临床前和临床证据支持这一假设。首先，miR-155-5p在CVD和抑郁症患者中均显著上调[9]。我们的实验模型进一步显示，心肌细胞的缺氧-再氧合损伤会增加miR-155-5p在外泌体中的包装（图1）。其次，越来越多的实验证据（包括体内外泌体追踪、细胞类型特异性摄取实验和功能挽救实验）支持这一机制的存在