引言：神经质、负面预期与普遍健康主诉
神经质是一种具有重要公共卫生意义的人格特质，数十年的研究表明，较高的神经质水平与更消极的生活观以及更差的心理和身体健康相关。该特质反映了一种倾向于负面情绪和情绪不稳定的一般倾向，涵盖了焦虑、抑郁、易怒、愤怒、挫败感和敌意等特质的共同变异。神经质与关于自身和世界的负面信念及期望密切相关。高神经质个体持有负面核心信念，表现出较低的自尊和自我效能，更消极地看待过去经历，并对未来结果持更悲观的预期。这种广泛的负面预期可能由选择性处理负面信息、使用适应不良的情绪聚焦应对策略等认知情感偏差所维持。
此外，神经质与躯体主诉升高之间的联系，也可能由信息处理偏差所维系，例如躯体感觉放大、躯体症状归因错误以及对身体感觉的关注增加。这些感知和解释偏差在驱动高神经质个体的负面预期和升高躯体症状方面扮演关键角色。
神经质、负面治疗预期与反安慰剂效应
鉴于神经质与升高的躯体主诉及跨生活领域的负面预期存在稳健关联，神经质长期以来也被讨论为 predispose 个体在医学治疗后出现无法用药理效应解释的负面结果（或假干预后出现负面结果）的主要人格因素，即反安慰剂反应。然而，此前的实证证据并不完全一致。有系统综述发现，神经质与增强的反安慰剂反应之间仅存在微弱、依赖于情境的直接关联。同时，由于此前研究样本量普遍较小，证据基础可能不足以定论。
与此同时，实验表明负面治疗期望会影响反安慰bo反应，并能改变活性物质的副作用特征。因此，负面期望 increasingly 被视为连接情境因素和人格因素与反安慰剂反应的核心机制。支持神经质对反安慰剂反应存在间接效应的证据来自一项多中心研究，该研究发现更高的神经质预测了跨不同医疗干预的副作用预期。
当前研究
基于上述背景，本研究对一项已发表的大型数据集进行了二次分析，旨在探索性检验五个假设：神经质与普遍升高的躯体症状相关（假设1）；神经质与医疗干预后相对于基线更强的躯体症状增加相关（假设2）；神经质预测关于此干预的副作用预期（假设3）；更高的副作用预期预测干预后更强的躯体症状增加（假设4）；神经质与干预后躯体症状增加之间的关系被副作用预期（部分或完全）中介（假设5）。
材料与方法
本研究数据收集自一个关于治疗期望、奖赏学习和情绪的大型项目。最终分析样本包括275名健康参与者。研究采用2×2因子设计，参与者被随机分配接受多巴胺D2受体拮抗剂舒必利（400 mg）或安慰剂药片。同时，独立于物质操作，通过标准化口头指导操纵参与者的物质期望，使其认为自己接受了舒必利（高期望）或安慰剂（低期望）。研究采用三重盲法。
神经质通过德国版大五方面量表（BFAS-G）测量。治疗前副作用预期通过通用评级量表（G-EEE）中的单个条目测量。干预前后的躯体症状通过副作用通用评估问卷（GASE）测量，计算基线和干预后的症状总分。
统计分析采用逐步方式。首先检验变量间的双变量和偏相关关系。随后使用回归模型检验预测变量对干预后症状的独立效应。最后，通过路径分析检验中介假设，比较了完全中介模型和部分中介模型。
结果
双变量与偏相关
与假设1一致，特质神经质与干预前基线的一般躯体症状呈显著正相关。神经质也与干预后症状相关。在控制基线症状后，神经质与干预后症状之间的相关仍然显著，支持了假设2。
神经质水平与干预前预期的更多副作用显著相关，证实了假设3。副作用预期反过来与干预后躯体症状显著相关。在控制基线症状后，副作用预期与干预后躯体症状的相关仍然显著，支持了假设4。
回归分析
第一个回归模型证实，干预后躯体症状可被特质神经质和基线一般躯体症状独立预测，而期望操纵、物质操纵或它们的交互作用均非显著预测因子。额外的回归模型未发现显著的神经质×期望或神经质×物质交互作用，表明神经质的效应在不同实验条件下一致。
当将干预前副作用预期作为干预后症状的预测因子加入模型时，副作用预期显示出显著的独立效应，而神经质和基线症状的独立效应仍然显著。这表明，干预前副作用预期和神经质的个体差异独立预测了干预后报告的副作用，与药理学治疗、期望操纵或基线症状水平无关。
路径分析
基于假设5，指定了两个路径模型：完全中介模型和部分中介模型。两者均假设特质神经质通过先前的副作用预期影响干预后躯体症状，并包含基线一般躯体症状作为干预后症状的独立预测因子，且允许神经质预测这些基线症状。部分中介模型额外包含了从神经质到干预后躯体症状的直接路径。
完全中介模型的标准化路径系数显示，神经质显著预测关于干预的副作用预期，副作用预期进而显著预测干预后躯体症状。基线症状也独立预测干预后症状，且其自身被神经质显著预测。神经质通过副作用预期对干预后躯体症状的间接效应显著。该模型对数据拟合程度可接受，交叉验证表明模型可能没有过拟合。
在部分中介模型中，增加了从特质神经质到干预后躯体症状的直接路径。其标准化路径系数与完全中介模型高度相似。值得注意的是，从神经质到干预后躯体症状的直接标准化路径在此模型中显著。尽管通过副作用预期的间接效应大小与完全中介模型几乎相同，但在部分模型中未达到统计显著性。部分中介模型表现出整体极佳的拟合度，交叉验证支持了模型的稳健性。
直接模型比较
针对嵌套路径模型的卡方差异检验直接显示，部分中介模型对数据的拟合显著优于完全中介模型。综合拟合指数、交叉验证和直接模型比较表明，部分中介模型比完全中介模型更清晰地捕捉了特质神经质、干预前副作用预期、基线和干预后症状之间的实证关系。
讨论
神经质与升高的躯体症状主诉相关
关于一般躯体症状，本研究表明神经质强有力地预测干预前的躯体症状报告，表明神经质水平较高的个体在独立于医疗干预的情况下表现出更高的躯体主诉。本观察到的效应量大于先前一些研究报告的效应量，一个可能的解释是本研究使用了更全面的多系统筛查工具（GASE），可能包含了更多可由神经质解释的医学无法解释症状的方差。
神经质与干预前副作用预期增加相关
神经质也与干预前副作用预期显著相关，表明高神经质个体甚至在治疗开始前就预期更多不良效应。这与高神经质个体普遍表现出更高的负面预期一致。神经质与特定副作用预期之间的相关性弱于与广泛生活结果预期的相关性，这与带宽-保真度困境一致，因为情境因素在决定个体医疗干预的期望中起着关键作用，从而限制了由广泛特质解释的方差。
神经质和副作用预期独立预测反安慰剂反应
尤为相关的是，我们证明了神经质和干预前副作用预期都能独立且显著地预测单次干预后增强的反安慰剂反应。就神经质而言，我们的大样本提供了足够的统计效力来粗略估计神经质与增强的反安慰剂反应之间的小规模关联。就副作用预期而言，考虑到负面治疗期望在反安慰剂现象中的核心作用，本观察到的相关性可能显得相对较低。应当注意，本研究中副作用预期是通过单个条目测量的，这降低了信度，从而限制了任何预期的预测因子-效标相关性的上限。此外，实验性的期望操纵和实际的药理学物质均未对报告的副作用产生影响，这表明副作用的总体水平（以及由此产生的个体间变异性）相当低，这进一步阻碍了副作用预期与实际副作用体验之间的高相关性。
神经质对反安慰剂反应的影响被副作用预期部分中介
本研究关键的整合性发现是，干预前副作用预期部分中介了神经质与增强的反安慰剂反应之间的联系。这一发现源自对完全中介模型和部分中介模型的比较，将上述报告的效应整合到一个单一框架中，提供了对神经质-反安慰剂反应联系机制的理解。
关于神经质对反安慰剂反应的间接效应（通过副作用预期中介），可以假设（A）更高的神经质导致副作用预期增加，这是神经质中广泛负面预期的情境特异性表现；（B）增加的副作用预期随后成为反安慰剂反应的主要驱动因素。这一间接路径说明了神经质相关的负面展望如何通过明确的副作用预期转化为反安慰剂反应。
关于神经质对增强反安慰剂反应的直接效应，应注意高神经质中存在的信息处理偏差，可能影响反安慰剂反应，超出参与者能在单个条目中报告的明确副作用预期。这些可能包括负面归因和解释偏差或躯体感觉放大，这些本身 increasingly 被视为可及性较低的负面预期，扭曲了对传入的内感受和 exteroceptive 信号的解释。
总之，对部分中介模型的证据表明，神经质通过两种方式驱动反安慰剂反应：间接地，通过升高的、有意识持有的副作用预期；直接地，推测是通过在干预期间负面地偏倚信息处理。据我们所知，本研究是首个将神经质和副作用预期作为反安慰剂反应预测因子的效应整合起来的实验研究，强调了个体差异变量对于反安慰剂反应的重要性，即使在单次干预之后也是如此。
启示
当前关于神经质-反安慰剂联系的研究发现，通过调查副作用预期作为中介，具有理论和实践意义。从理论角度来看，结果与新兴的关于内感受和人格的预测加工观点相符。从这个视角看，高特质神经质可被视为一种由负面预期主导的生成模型的变体，这些预期被适应不良的负面认知偏差所强化。内感受信号同样被负面内感受解释所扭曲。这可能表明神经质特有的自我强化反馈循环：负面预期放大了医疗干预后出现的一般躯体主诉和症状，这反过来又强化了对未来治疗的副作用预期，在随后的医疗接触中进一步加剧反安慰剂反应。重要的是，在医疗治疗和健康领域之外类似的反馈循环组合（例如，在社会认知、自我知觉等方面）可能有助于广义负面预期和更普遍的神经质的稳定性。
就实际相关性而言，本文代表了通过考虑反安慰剂机制中的个体差异来实现医疗治疗个体化的初步步骤。尽管在本干预中神经质与增强的反安慰剂反应之间的关联可能显得 modest，但其现实世界的影响很可能被放大，因为高神经质个体 generally 经历更多的躯体主诉（如本研究所示）并且更频繁地就诊。因此，高神经质个体更有可能在多次干预过程中经历累积的反安慰剂反应。这种在一系列治疗中的累积影响很可能 substantially 大于我们在单次干预中观察到的，与上述带宽-保真度困境一致。长远来看，识别作为放大反安慰剂反应预测因子的广泛倾向性特质和治疗期望，可能使我们能够减轻风险个体在医疗干预后的不良效应。在日常临床实践中，例如，医疗保健提供者可以通过简要筛查本研究中确定的中介变量来识别风险个体：特定的治疗前副作用预期。此外，由于全面的 personality testing 不切实际，临床医生应保持对高神经质行为指标的注意，例如普遍的健康焦虑或非特异性躯体主诉史，我们发现这些与神经质 strongly 相关。
对于这些风险患者，量身定制的沟通方式很可能是有益的。这可能包括对医疗信息进行积极但准确的框架设定，强调药物的安全性而非风险。研究表明，这种积极框架可以显著减少短期反安慰剂效应，而无需提供不准确信息。此外，临床医生可以采用心理教育或“情境化知情同意”来防止患者将正常的躯体波动误解为药物引起的不良事件。通过针对期望的这些策略，临床医生可以中断神经质与增强的反安慰剂反应之间的强化反馈循环。
局限性
尽管有这些理论和实践意义，仍需考虑几个局限性。首先，尽管我们检测到副作用预期对增强的反安慰剂反应的可测量影响，但我们简短的期望测量可能降低了信度，从而可能削弱了观察到的效应大小。因此，我们不能排除更全面的副作用预期测量可能导致副作用预期、神经质和副作用体验之间更高的相关性，从而为完全中介模型提供支持。
其次，本研究并非专门设计用于探究反安慰剂现象：如前所述，期望操纵 merely 告知参与者他们的 alleged 分配（高期望与低期望），而没有明确诱导副作用预期，并且单次400 mg舒必利剂量在健康志愿者中通常不会引起超出安慰剂的主观副作用。这种方法可能导致比 deliberately 诱导潜在副作用（即 active placebo）或使其更突出的 manipulation 产生更小的反安慰剂反应。另一方面，这种方法可能更好地代表了当前实践，即医务人员花费很少时间解释潜在副作用。此外，神经质和副作用预期独立于实验操纵预测反安慰剂反应这一事实，强调了个体差异变量对于反安慰剂反应的重要性。
第三，我们的设计在受控的生物心理学范式内采用了单一的标准化干预，这可能限制了与在自然医患互动中观察到的效应量相比的效应大小。未来在现实世界临床环境中的研究，结合多次就诊的纵向追踪，不仅将增强生态效度，还能阐明神经质对总体反安慰剂效应的累积影响。
结论
总而言之，本研究表明神经质与 generally 升高的躯体主诉以及心理药理学干预后 specifically 增强的反安慰剂反应相关。神经质与反安慰剂反应之间的这种联系被增加的明确干预前副作用预期部分中介。
总体而言，本研究结果代表了迈向更整合理解的第一步，即稳定的负面情感及相关预期的个体差异如何导致反安慰剂反应，为根据心理特征个性化医疗治疗铺平了道路。在更广泛的层面上，这些发现表明，神经质会助长负面预期，从而放大厌恶体验，进而 reinforce 这些预期和负面情感，在高神经质个体中创造自我强化的反馈循环。
