综述：克隆性造血与癌症之间的相互作用：在肿瘤学中的临床意义

该综述系统阐述肿瘤相关克隆性造血（CH）的生物学机制及其临床影响，包括CH的突变谱、克隆演化、与髓系肿瘤后继综合征（MN-pCT）及心血管疾病的关系，以及肿瘤微环境中CH介导的免疫重塑效应。重点讨论了CH在风险评估、治疗选择及幸存者管理中的临床意义及新兴管理策略。

M. Tanguay | M. Tagliamento | J. Samaniego | B. Besse | A. Renneville | E. Bernard | J.-B. Micol

INSERM U1287, Gustave Roussy, 巴黎萨克雷大学, Villejuif, 法国

摘要

克隆性造血（CH）是指携带体细胞突变的造血干细胞和前体细胞的扩增，通过无细胞DNA检测在肿瘤学中越来越被识别出来。最初主要被视为髓系肿瘤的前兆和心血管疾病的诱因，现在人们认识到它对癌症患者的临床结果有重要影响。特定的抗癌药物能选择性地促进具有DNA损伤响应基因突变的克隆扩增，尤其是那些携带TP53或PPM1D突变的克隆，这些突变与细胞毒性治疗后的髓系肿瘤（MN-pCT）密切相关。克隆生长的程度因治疗而异，在某些情况下，治疗停止后可能会消退。除了治疗驱动的克隆选择外，炎症应激也会加速克隆扩增，形成一个自我强化的循环，从而导致动脉粥样硬化和其他炎症相关并发症。在肿瘤学中，由CH衍生的免疫细胞可以浸润肿瘤微环境并重塑局部免疫系统，影响肿瘤生长和治疗反应。这种浸润组织的CH形式被称为肿瘤浸润性CH，与某些癌症患者的较差生存率有关。这些发现表明，CH既是现代肿瘤学中的一个临床挑战，也是一个机遇。专门的CH诊所和分子肿瘤学委员会正在兴起，以解决其在风险分层、治疗选择和生存期护理方面的影响。

引言

克隆性造血（CH）的特点是一群源自多能干细胞或前体细胞的造血细胞，这些细胞携带一个或多个体细胞突变，这些突变通常赋予它们选择性的生长优势[1]、[2]。早期关于CH的证据来自对老年女性X染色体失活的研究，其中意外发现尽管没有明显的血液疾病，但存在单一造血克隆的扩增[3]。这些发现对于认识到体细胞突变即使在缺乏恶性肿瘤的情况下也能促进克隆增殖至关重要[3]、[4]。大规模测序数据随后显示，CH在健康个体中很常见，60岁以上的人群中超过10%携带CH突变[5]、[6]、[7]、[8]。由于每个造血干细胞（HSC）每十年大约会获得一个外显子突变，到70岁时，一个平均个体预计会在整个HSC池中携带多达140万个不同的蛋白质编码变异，每个变异至少存在于一个HSC中[2]、[9]。这种与衰老的密切关系导致了“年龄相关克隆性造血”（ARCH）这一术语的提出[6]。此外，克隆进化与内在和外在因素有关，如慢性炎症、抗癌治疗以及其他未知的驱动因素[2]、[10]。从临床角度来看，CH不仅作为血液系统恶性肿瘤的前兆，还因其与心血管疾病和总体死亡率增加的意外关联而具有重要意义[6]、[11]、[12]。

已经引入了定义来明确与CH相关的不同实体。克隆性造血潜能不确定（CHIP）是指在没有血液系统恶性肿瘤和无法解释的细胞减少的情况下，与髓系肿瘤相关的基因存在体细胞突变，且变异等位基因比例（VAF）≥2%。当CHIP同时伴有无法解释的持续性细胞减少时，称为克隆性细胞减少意义不明（CCUS）。在2022年WHO髓系肿瘤分类中，CHIP和CCUS都被认为是髓系肿瘤的前兆条件[1]。为了本文的目的，CH用于指代CHIP和CCUS。

随着基因组检测在肿瘤学中的广泛应用，CH现在更频繁地被检测到，通常是在无细胞DNA（cfDNA）检测、种系癌症易感性筛查或评估治疗后的持续性细胞减少过程中偶然发现的[13]、[14]、[15]。除了已知的进展为髓系肿瘤的风险和增加的心血管疾病发病率（图1）外，癌症患者还面临其他挑战：他们的基础恶性肿瘤和接触细胞毒性或靶向治疗会深刻影响克隆动态。此外，最近的研究表明，CH可能影响实体瘤的起始或进展[16]。这些因素使得CH在综合肿瘤学护理中变得越来越重要。

在CH中发现的体细胞突变可以根据其主要生物学功能进行分类[2]。表观遗传调节因子如DNMT3A、TET2和ASXL1（DTA）充当造血的守门人，在DNA甲基化和染色质动态中发挥作用[17]。这些基因在CH中最常发生突变，为野生型HSC提供竞争优势，尤其是在炎症性骨髓微环境或应激条件下[2]、[18]、[19]、[20]。CH突变也经常出现在编码剪接体成分的基因（SF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSR2）、参与细胞生长信号通路的蛋白质编码基因（JAK2、CBL, GNAS, GNB1）或DNA损伤响应（DDR）的基因（PPM1D, TP53, ATM, CHEK2）中[2]、[21]、[22]、[23]。

种系癌症易感性变异可以影响癌症患者的CH谱型。易感基因中的致病性种系改变可能与更高的CH患病率和基因特异性的体细胞CH模式相关[24]。这些关联似乎因种系基因型和癌症类型而异，包括在BRCA相关情况下，不同肿瘤类型的报道关系不同[25]、[26]、[27]。需要更多的研究来澄清这些相互作用，而详细的种系易感性讨论超出了本文的范围。

CH在癌症患者中很常见，大规模研究报道其患病率为25–30%[10]、[18]、[28]、[29]、[30]，这一比例随着年龄和先前接触抗癌治疗的增加而上升，多个肿瘤特异性和治疗特异性队列中也报告了类似的患病率[31]、[32]、[33]、[34]、[35]、[36]、[37]、[38]。即使在治疗前，pan-cancer treatment-naive CPTAC数据集中也有18.3%的个体被检测到CH[39]。相比之下，在英国生物银行的外显子队列中，一个大型基于人群的队列中，5.9%的符合研究条件的参与者被检测到CH[5]，尽管年龄和测序深度的差异限制了直接比较。

除了更高的患病率外，癌症患者还表现出独特的突变谱型。在MSK-IMPACT队列中，许多患者接受了抗癌治疗[28]，DNMT3A、TET2和ASXL1突变在患者中的比例分别为10.5%、3.6%和1.8%。而在没有癌症的健康个体英国生物银行队列中[5]，这些频率分别为3.4%、1%和0.5%。治疗相关的富集在DDR基因中尤为明显：携带TP53或PPM1D突变的CH在健康个体中几乎不存在（0.1%），但在癌症患者中则高出十倍以上（分别为1.1%和3.5%）。

特定疾病队列进一步支持了这一模式。在卵巢癌中，包括初次诊断和铂敏感复发的临床队列中，17.6%的患者检测到与CH相关的基因突变[31]；在复发性高级别卵巢癌试验队列中，这一比例达到了51%[40]。在肺癌中，MSK IMPACT预治疗队列中22.5%的患者被检测到CH[41]；在TRACERx研究中，早期未经治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中为34%[42]；在接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的转移性NSCLC患者中为44%[43]。在淋巴瘤患者中，大约30%接受自体移植的患者存在CH[44]。在接受CAR-T细胞治疗的NHL或多发性骨髓瘤患者中，48%的患者存在CH[45]。

此外，CH的存在与实体瘤风险相关。基于人群的队列将CH与肺癌和乳腺癌的发病率联系起来，其中DNMT3A是相关驱动因素之一[46]、[47]。

部分摘录

基线突变依赖的克隆动态

在无癌症人群中的纵向研究定义了基线克隆轨迹，为解释癌症及其治疗如何影响克隆进化提供了参考。Watson等人[48]分析了大约50,000人的测序数据，推断克隆扩增主要由正选择驱动，CH驱动因素的适应性效应分布广泛。TET2变异更倾向于低适应性，DNMT3A的适应性效应范围较广，包括许多中等适应性变异

概述

MN-pCT是一类侵袭性血液系统恶性肿瘤，包括AML和MDS，它们在暴露于DNA损伤性化疗和/或大范围放疗后发生[59]、[60]。尽管癌症幸存者中MN-pCT的累积发病率低于1%，但它们占所有AML/MDS病例的10–20%[60]。接受化疗和/或放疗的成年人，尤其是治疗实体瘤或非髓系血液系统恶性肿瘤的成年人，患MN-pCT的风险估计高出4.7倍

癌症患者中CH的检测情况

在现实世界的肿瘤学环境中，CH的识别发生在多种情况下，包括从液体活检中偶然发现、检测种系癌症易感性（特别是TP53突变）或在调查治疗后的持续性细胞减少时。液体活检最近已被广泛应用于癌症患者的临床管理[127]，这导致CH的检测率显著上升，并引发了一些具体问题

结论

现在人们认识到CH是影响肿瘤学临床结果的重要因素。它与心血管疾病、MN-pCT以及可能的癌症治疗反应改变有关。由于抗癌治疗的进步，癌症患者的生存率趋于提高。因此，未来更多人可能会面临与CH相关的并发症。

将CH评估整合到肿瘤学实践中，特别是在治疗选择等关键临床节点

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些关系可能会影响本文所述的工作。