性别特定的早期认知变化与高风险人群患阿尔茨海默病的整体遗传风险及特定基因通路相关

阿尔茨海默病（AD）遗传风险分数（PRS）通过不同性别和淀粉样蛋白状态影响早期认知变化，女性APOE非依赖性PRS与执行功能下降相关，涉及胆固醇Efflux和外部信号通路，男性PRS则与视觉（Aβ-）和注意力（Aβ+）认知障碍相关。

摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性的神经退行性疾病，遗传倾向在其中起着关键作用，但将遗传风险与早期认知变化联系起来的性别特异性机制仍不清楚。本研究考察了多基因风险评分（PRS）对来自ALFA+队列的318名认知未受损参与者的早期认知变化的影响。ALFA+队列是ALFA研究中的一个嵌套纵向队列（详见“研究参与者”部分和“方法”部分）。这些参与者被跟踪研究了三年，期间进行了五个认知领域的评估以及一项临床前综合指标（PACC）的检测。研究人员计算了包括和不包括载脂蛋白E（APOE）基因在内的全球AD PRS，以及五个基于生物学机制的特定路径PRS（淀粉样蛋白、免疫系统、外部刺激信号传导、胆固醇外排、脂蛋白代谢）。广义线性模型考虑了性别之间的交互作用，并根据性别和淀粉样蛋白状态（脑脊液Aβ42/40 < 0.071）进行分层，以评估PRS与认知变化之间的关联。在女性中，独立于APOE的AD遗传风险预测了较差的执行功能，尤其是通过胆固醇外排和外部刺激信号传导途径。在Aβ阳性女性中，PRS还预测了较低的记忆表现，这一效应部分受到生育期的影响。在Aβ阴性女性中，较差的执行功能与淀粉样蛋白、免疫系统和信号传导途径有关。相比之下，男性表现出AD PRS与较差的视觉（Aβ阴性）和注意力（Aβ阳性）表现之间的关联，这种关联与特定路径机制无关。这些发现揭示了不同性别和淀粉样蛋白状态下对AD遗传风险的认知脆弱性，强调了APOE独立因素及机制因素对早期和细微认知变化的贡献。研究结果支持在临床前AD研究中需要考虑性别的、基于生物学的遗传模型，以便进行风险分层和早期干预。