多柔比星（DOX），又称阿霉素（adriamycin），是一种广泛应用于临床治疗的有效化疗药物[1]。然而，它具有严重的器官毒性副作用，包括心脏毒性和肝毒性[2]。肝毒性是DOX治疗中的一个重要临床问题，因为肝脏是代谢和解毒的重要器官。在DOX治疗过程中，高浓度的DOX在肝脏中积累并代谢，这可能损害肝脏组织，导致肝功能紊乱[3]。先前的研究表明，DOX诱导的肝脏损伤与氧化应激、炎症和线粒体损伤有关[4]。然而，其确切机制尚未完全阐明。
铁死亡是一种新型的程序性细胞死亡，由严重的脂质过氧化和细胞抗氧化防御机制的功能障碍引起[5]。铁死亡已被证明参与多种病理过程，包括急性肾衰竭、心肌缺血-再灌注损伤和肝脏损伤[6]。最近的研究报告称，至少有三条抗氧化途径参与铁死亡，包括二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）/辅酶Q10（CoQ10）、铁死亡抑制蛋白1（FSP1）/辅酶Q10（CoQ10）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）/谷胱甘肽（GSH）途径[7]。研究表明，调节GPX4介导的铁死亡可以减轻大鼠模型中的DOX诱导的肝脏损伤[8]。在DOX诱导的心肌损伤中，稳定FSP1可以抑制铁死亡[9]，而在大鼠心肌缺血-再灌注模型中，抑制DHODH会通过破坏线粒体功能加重心肌梗死[10]。此外，在LPS诱导的小鼠肝脏损伤中，稳定GPX4、FSP1和DHODH已被证明可以抑制铁死亡，从而减轻肝脏损伤[11],[12]。值得注意的是，最近在DOX诱导的大鼠肝脏损伤研究中发现了一些与铁死亡一致的生化特征，如Fe2+积累、MDA和4-HNE升高、GSH耗竭以及GPX4和铁蛋白重链1（FTH1）表达改变[13]。基于这些发现，铁死亡可能成为干预DOX诱导的肝脏损伤的潜在治疗靶点。因此，本研究旨在探讨抑制铁死亡是否可以减轻DOX介导的肝脏损伤。
研究表明，DOX可以通过激活NCOA4介导的铁蛋白吞噬作用在肝细胞中诱导铁死亡[14]。在此过程中，铁蛋白被降解，释放出氧化还原活性的铁，从而扩大了不稳定铁池（LIP）。在这种机制中，NCOA4特异性结合FTH1以促进铁的释放[15]。释放的Fe2+与DOX-铁复合物一起生成高毒性的羟基自由基，通过芬顿反应（Fenton reaction）引发脂质过氧化级联反应，最终破坏肝细胞膜完整性并导致铁死亡[16]。
铁蛋白吞噬作用是一种选择性自噬的关键亚型，与经典自噬的分子调控机制密切相关[17]。Beclin1是哺乳动物自噬的中心调节因子，通过与Bcl-2家族蛋白相互作用参与自噬体的形成并调节自噬活性[18],[19]。在DOX诱导的心脏损伤中，激活Beclin1已被证明可以增强心肌细胞自噬[20]。重要的是，Kang等人进一步报告称，Beclin1通过直接抑制System Xc−活性来调节铁死亡，表明其在自噬-铁死亡相互作用中的关键作用[21]。我们之前的研究表明，Beclin1是DOX诱导的心肌损伤中的关键调节因子[22]。然而，Beclin1是否通过协调调节自噬和铁死亡来减轻DOX诱导的肝脏损伤仍有待确定。
基于这些证据，本研究在小鼠模型中采用Beclin1敲低，在肝细胞模型中采用DHODH过表达，以探讨Beclin1和DHODH如何调节DOX诱导的肝脏损伤中的自噬和铁死亡。此外，还将阐明Beclin1和DHODH之间的潜在相互作用关系，旨在为开发针对铁死亡的肝脏保护策略提供新的机制见解和实验基础。
