阿尔茨海默病（AD）是一种限制生命的神经退行性疾病，也是晚发性痴呆的主要原因。这种慢性、渐进性的脑部退行性疾病会导致记忆能力逐渐下降、行为改变、语言障碍和神经精神症状。目前，全球有超过5700万人患有痴呆症，预计到2050年这一数字将增加到1.315亿（Prince等人，2021年）。
过去几十年来，多项研究表明β-淀粉样蛋白（Aβ）（Babak等人，2015年；Broersen等人，2010年）是AD病理生理学中的主要致病因素。因此，设计了许多临床试验来针对Aβ负担，尤其是使用γ和β-分泌酶抑制剂（Panza等人，2010年；Volloch和Rits，2018年）。然而，所有这些临床试验都缺乏有效性，并且由于安全性和有效性问题而在后期被终止。这些失败引发了国际上的争议，质疑了淀粉样蛋白级联假说的有效性，特别是越来越多的研究报道Aβ肽可以调节生理和免疫功能，包括抗菌和抗病毒活性（Bourgade等人，2016年；Vojtechova等人，2022年）。这引起了神经科学界的关注，探讨微生物和免疫系统在AD发病机制中的可能作用。
从这个角度来看，AD的感染假说作为一种补充的病因学解释出现了。该假说认为AD具有免疫和微生物双重起源，病毒、细菌和其他微生物在神经退行性病变中起着核心作用（Seaks和Wilcock，2020年）。大量的临床前研究和基于人类的证据支持这一观点。首先，老年人的大脑容易受到微生物侵袭（Jamieson等人，1991年；Catumbela等人，2023年），并且许多处理记忆和认知的大脑区域被发现受到病毒损伤（Roos，2014年）。此外，单纯疱疹病毒（HSV）的感染与AD的发展有关（Letenneur等人，2008年），许多感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的患者表现出类似AD的病理症状（Green等人，2005年；Vinet和Zhedanov，2011年）。同时，多项全基因组关联研究（Lambert等人，2010年；Liu等人，2018年）表明，多种AD风险基因与先天免疫系统相关，它们可能在AD中起着未被充分认识的作用。
淀粉样蛋白级联假说与AD的感染/免疫假设之间存在多个交集。事实上，多项体外研究和临床前研究表明HSV-1可以促进Aβ沉积和tau蛋白异常（De Chiara等人，2010年；De Chiara等人，2019年；Piacentini等人，2011年）。此外，入侵的病原体可以穿透血脑屏障（BBB），激活小胶质细胞，导致炎症介质（如趋化因子）和促炎细胞因子（Kielian，2004年；Rodríguez等人，2022年）的过度释放。进一步的研究表明，病原体可以刺激Aβ合成和tau蛋白磷酸化（Miklossy等人，2006年）。在这种情况下，释放的Aβ可能是对感染的正常免疫反应，因为Aβ具有抗菌特性（Soscia等人，2010年）。然而，由于免疫反应未能有效清除微生物，导致Aβ过度产生，以及持续的慢性低度神经炎症，这些情况可能具有神经毒性，影响神经元存活（Kempuraj等人，2016年；Hung等人，2009年）。这些大脑生理的病理变化直接导致了有毒老年斑块和神经纤维缠结的形成，最终引发神经退行性病变，突显了微生物感染与Aβ介导的脑部退化之间的密切联系。
近年来，人类免疫缺陷病毒（HIV）与HIV相关神经认知障碍（HAND）的发展有关，这种障碍表现为类似阿尔茨海默病的痴呆症状（Price等人，1988年；Eggers等人，2017年；Cornea等人，2023年）。值得一提的是，自从采用积极的抗逆转录病毒治疗（HAART）以来，痴呆症的进展几乎消失；然而，轻度形式的神经认知障碍仍然存在（Portegies等人，1986年）。
在这种情况下，拉替格韦作为一种强效的抗逆转录病毒药物和选择性的人类免疫缺陷病毒1型整合酶抑制剂，此前已被证明具有临床疗效（Fabbiani等人，2014年），并且能更好地穿透中枢神经系统（Yilmaz等人，2009年）。然而，据我们所知，尚无研究从分子水平上解释拉替格韦摄入后观察到的临床神经认知改善。因此，在本研究中，我们假设拉替格韦可能对AD病理生理学中的主要病理变化（包括神经炎症和tau蛋白磷酸化）具有有益影响。为了验证这一假设，我们单独使用拉替格韦或与P-gp/BCRP抑制剂elacridar联合使用，作为生物增强剂，测试其对AD潜在分子风险因素的影响，如Aβ诱导的促炎细胞因子、NLRP3炎症小体和tau相关通路。
