脑小血管疾病（CSVD）是一组涉及大脑中小动脉、小动脉、毛细血管和静脉病理变化的神经系统疾病。CSVD是老年人认知衰退、中风和血管性痴呆的主要原因，对全球卫生系统构成了重大挑战（Avan等，2022年；Wang等，2020年）。尽管其临床影响显著，但驱动CSVD的精确机制仍不清楚，这阻碍了有效诊断和治疗策略的发展。
CSVD并非单一的病理实体，而是由多种病理过程共同引起的。最常见的两种病理基础是：由衰老、高血压和其他传统血管风险因素引起的动脉硬化，以及以β-淀粉样蛋白血管沉积为特征的脑淀粉样血管病（CAA）。较少见的病因包括单基因疾病，如伴有皮质下梗死的常染色体显性脑动脉病（CADASIL）和白质脑病，以及静脉胶原病和放射后血管病（Markus & de Leeuw，2023年）。鉴于这种明显的病因异质性，本文主要关注与年龄相关和由动脉硬化引起的CSVD，这是临床实践和基于人群的研究中最常见的形式。
近年来，神经影像技术（如磁共振成像MRI）的进步极大地提高了我们在体内可视化及量化CSVD病变的能力。CSVD的常见影像表现包括白质高信号（WMH）、近期小范围皮质下梗死、脑微出血（CMBs）、腔隙（推测由血管问题引起）、血管周围空间改变、皮质浅表铁沉积以及根据《神经影像学血管变化报告标准2版》（STRIVE-2）共识标准定义的脑萎缩和小血管疾病评分（Duering等，2023年）。这些病变被认为是血管风险因素、遗传易感性和与年龄相关的病理过程相互作用的结果（Wu等，2024年）。在各种致病因素中，越来越多的证据表明代谢紊乱在CSVD的发展和进展中起着关键作用（Chornenkyy等，2019年；Finsterer和Aliyev，2020年）。
在CSVD中，全身性代谢紊乱（如葡萄糖、脂质和氨基酸代谢紊乱）与NVU内的细胞类型特异性代谢紊乱相互作用。NVU由内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞组成，是全身代谢与脑微循环之间的动态接口。因此，NVU代谢的破坏可能成为将全身代谢异常与STRIVE-2定义的CSVD影像特征联系起来的机制桥梁。然而，具体的代谢变化及其与CSVD发病机制之间的联系尚未得到全面研究。特别是，血管内皮细胞、周细胞和胶质细胞在CSVD进展过程中是否经历类似的代谢紊乱，以及这些变化如何影响疾病进程，需要进一步深入探讨。鉴于代谢组学技术的快速发展及其在生物标志物发现和精准医学中的应用（Clish，2015年），全面了解CSVD的代谢状况对于开发新的预防性和治疗性干预措施至关重要。
在本综述中，我们提出了一个以NVU为中心的框架，通过整合全身性、细胞和影像多组学证据来揭示CSVD中的代谢紊乱，以确定潜在的治疗和诊断靶点。首先，我们将总结将糖尿病、高脂血症和氨基酸代谢改变等全身性代谢紊乱与CSVD表现联系起来的流行病学和临床研究。除了这些经典的代谢紊乱外，越来越多的证据表明，与衰老和高血压相关的代谢紊乱（两种主要的不可改变的CSVD风险因素）也在塑造脑血管微环境和促进疾病进展中起着关键作用。接下来，我们将讨论脑微血管内的细胞类型特异性代谢变化及其与CSVD发病机制的机制联系，并探讨靶向异常代谢途径的治疗意义以及代谢组学在CSVD生物标志物发现和精准医学中的潜力。最后，我们将指出这一快速发展的领域中的知识空白和未来研究方向。
通过整合流行病学、临床研究和基础科学的见解，本综述旨在加深我们对CSVD代谢机制的理解，并为开发新的诊断和治疗方法提供依据。鉴于CSVD在全球范围内的日益加重以及缺乏有效治疗方法，阐明代谢紊乱在CSVD发病机制中的作用对于改善这种毁灭性疾病的预防、管理和预后至关重要。
