综述：人类β-防御素-3作为连接先天免疫、内分泌信号和组织修复的转录汇聚点

hBD-3是多功能抗菌肽，具有免疫调节和促进伤口愈合作用，其表达受NF-κB、AP-1、STATs及核受体等多信号通路调控，并与糖皮质激素存在选择性互作，临床应用面临免疫效应双刃剑和递送挑战。

约兰达·M·雅各布-德尔加多（Yolanda M. Jacobo-Delgado）| 贾梅·爱德华多·韦尔塔-埃利亚斯（Jaime Eduardo Huerta-Elías）| 瓦莱里亚·卡布拉尔-维内加斯（Valeria Cabral-Venegas）| 玛丽安娜·加西亚-埃尔南德斯（Mariana García-Hernández）| 布鲁诺·里瓦斯-圣地亚哥（Bruno Rivas-Santiago）

墨西哥社会保障研究所（IMSS）扎卡特卡斯生物医学研究单元。地址：阿尔梅达内街45号（Interior de la Alameda #45），中心殖民地（Colonia Centro），邮政编码98000，扎卡特卡斯，墨西哥

摘要

人类β-防御素3（hBD-3）是一种多功能宿主防御肽，具有卓越的抗菌、免疫调节和组织修复特性。除了对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、真菌以及某些病毒具有强效活性外，hBD-3还在上皮屏障完整性、趋化信号传导和伤口愈合中发挥核心作用。其表达受到模式识别受体、炎症细胞因子、生长因子、维生素和内分泌介质组成的复杂网络严格调控。新兴证据表明，hBD-3作为转录汇聚点，整合来自NF-κB、AP-1、STATs和核受体的信号，以协调抗菌和免疫反应。值得注意的是，糖皮质激素对hBD-3的调节方式与其他防御素不同，这提示在免疫-内分泌环境中存在独特的调控机制。hBD-3还参与血管生成、成纤维细胞激活和角质形成细胞迁移，从而支持其在组织修复和慢性伤口管理中的作用，包括在糖尿病微环境中。

引言

人类宿主防御肽（HDPs）已成为先天免疫的关键组成部分，不仅因其强大的抗菌特性，还因其能够调节炎症、促进组织修复和维持上皮屏障完整性。其中，人类β-防御素3（hBD-3）是迄今为止发现的最具多功能性和生物多样性的肽之一。最初，hBD-3因其对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的强活性而被研究；如今它被认为是微生物清除、免疫-内分泌调节和组织再生之间的关键介质[1]。

HDPs广泛分布于植物、无脊椎动物和脊椎动物中，主要分为α-螺旋肽、通过二硫键稳定的β-折叠肽、环状肽和扩展结构[2]。在人类中，防御素和 cathelicidins 构成了两大主要 HDP 家族。防御素因其保守的半胱氨酸模式和特征性的 β-折叠结构而被分类为 α-防御素、β-防御素和 θ-防御素[3][4]。α-防御素主要在免疫细胞中表达，而 β-防御素（包括 hBD-3）主要由上皮组织产生，在那里它们构成了屏障免疫的关键组成部分[2][5]。 在过去十年中，hBD-3因其广泛的抗菌谱、免疫调节特性和在伤口愈合中的作用而受到关注。它对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、真菌及某些病毒具有活性，其表达受到模式识别受体、炎症细胞因子、生长因子、内分泌介质、维生素和核转录因子之间复杂相互作用的严格调控[6]。这种复杂性反映了该肽作为转录汇聚点的角色，将多种信号通路与上皮和免疫反应联系起来。 在结核病等传染病中，hBD-3与炎症活动和疾病严重程度相关。尽管在活动性结核病期间其循环水平上升，并显示出与皮质醇和DHEA等内分泌因子的相关性[7][8]，但这些相互作用将在本文后面详细讨论。这里只需指出，在结核病相关的免疫-内分泌条件下，hBD-3的反应与其他防御素不同，表明其具有独特的调控机制。 除了感染外，hBD-3还通过促进角质形成细胞迁移、成纤维细胞激活、血管生成和免疫细胞的趋化作用来促进伤口闭合。它在糖尿病伤口和生物膜相关感染中的上调强调了其在组织修复和宿主-病原体相互作用中的重要性[6]。 尽管取得了这些进展，但由于 hBD-3 的免疫效应依赖于具体环境、潜在的致癌风险以及给药挑战，其治疗应用仍存在争议。本综述综合了目前关于 hBD-3 生物学、调控和功能的知识，并讨论了其在感染性和炎症性疾病中治疗应用的机会和局限性。

关于 hBD-3 的了解

hBD-3 最早在2001年由Harder等人首次描述[1]，证明了其对金黄色葡萄球菌的抗菌活性。该肽最初在呼吸道的上皮细胞和角质形成细胞中被发现；然而，后续研究揭示了更广泛的表达模式。目前已知 hBD-3 在多种组织中都有表达，包括阴道上皮、唾液腺、扁桃体、食道、皮肤、宫颈、乳腺、肾脏、附睾和胸腺等[]

hBD-3 的调控与信号传导

与持续表达的 hBD-1 不同，hBD-3 表现为诱导性表达，并可通过多种病原体响应途径上调。例如，真菌病原体白色念珠菌（Candida albicans）可诱导正常人类口腔上皮细胞中的 hBD-3 表达。共生口腔细菌如核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）和大肠杆菌（Escherichia coli）可刺激牙龈上皮细胞产生 hBD-3。相比之下，牙周病原体牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）则不会引起这种反应

与 hBD-3 相关的核因子

DEFB103 基因具有高度调控的启动子区域，其中包含多种响应元件，这些元件整合了炎症、激素和代谢信号，如上所述。其表达依赖于细胞内信号通路的激活，这些通路最终作用于核转录因子（TFs），如 NF-κB、AP-1、STAT1/3、CREB 和 VDR，根据细胞环境和刺激类型来协调转录，表明 hBD-3 的表达受到多种因素的调控

糖皮质激素与 hBD-3

如上所述，糖皮质激素对 β-防御素的表达具有选择性的免疫调节作用，例如地塞米松能够在铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）感染的支气管上皮细胞中特异性抑制 hBD-3（但不抑制 hBD-1 或 hBD-2）[37]。这种抑制作用表明，糖皮质激素对 hBD-3 的调控可能通过以下途径实现：(1) 直接抑制已知调节 DEFB103A 转录的 AP-1 和 NF-κB 信号通路；或 (2) 干预...

hBD-3 调控中的非经典调控元件

通过分析转录起始位点（TSS）上游约 7 kb 的扩展调控片段，发现了 hBD-3 基因座内的潜在转录因子结合位点（TFBS）。分析显示 NF-κB 结合基序密度较高，特别是 REL 和 RELA (p65) 子单位，这些基序介导由促炎信号和模式识别受体（PRR）刺激引起的转录激活。此外还有多个与 AP-1 相关的结合位点

hBD-3 的抗菌潜力

与其他主要针对革兰氏阴性病原体的 β-防御素不同，hBD-3 对革兰氏阳性细菌（包括肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）、肉毒葡萄球菌（Staphylococcus carnosus）和金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、革兰氏阴性细菌（如铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）和大肠杆菌（Escherichia coli）以及真菌病原体白色念珠菌（Candida albicans）具有广泛的抗菌活性，且对这些病原体的最低抑菌浓度（MICs）已有详细记录

hBD-3 在伤口愈合中的作用

关于 hBD-3 在伤口愈合中的作用已有大量研究。研究表明，hBD-3 可增强角质形成细胞中的Claudins表达。Claudins 是细胞膜中的紧密连接蛋白，在维持皮肤屏障功能方面起着关键作用。因此，hBD-3 被认为是皮肤相关疾病（包括伤口愈合）中的关键因素。伤口愈合过程通常分为四个阶段：

hBD-3 在传染病中的作用

如前所述，hBD-3 最初因其广谱抗菌特性而被研究，对于控制传染病至关重要。它是针对革兰氏阴性和阳性细菌、病毒和真菌的有效杀菌剂。与其他防御素类似，多种免疫和非免疫细胞都会分泌 hBD-3。然而，hBD-3 主要在上皮组织和呼吸道中表达，其基因表达可由多种促炎因子诱导[59]。

人类 β-防御素-3 治疗应用的挑战与考虑

尽管 hBD3 具有强大的抗菌、免疫调节和伤口愈合作用，但由于其生物学和临床方面的问题，其治疗应用仍存在争议。首先，hBD3 的免疫活性依赖于具体环境：它可通过趋化因子诱导炎症，但也可能在上皮细胞和树突状细胞中抑制过度免疫反应[72]。这种双重作用使得治疗应用变得复杂，因为过度激活可能会加重炎症

结论

hBD-3 不仅仅是一种强效的抗菌剂；它还是一个关键的转录汇聚中心，整合了先天免疫、炎症和内分泌通路的信号。糖皮质激素对其的选择性和复杂调控表明，即使在全身免疫抑制的情况下，它也能维持上皮防御能力。这种综合的生物学特性，尤其是在组织修复和慢性伤口环境中的作用，凸显了 hBD-3 的重要性

资金来源

本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何特定资助。

作者贡献声明

贾梅·爱德华多·韦尔塔-埃利亚斯（Jaime Eduardo Huerta-Elías）： 起草初稿、软件使用、方法设计、数据管理、概念构建。 约兰达·M·雅各布-德尔加多（Yolanda M. Jacobo-Delgado）： 起草初稿、软件使用、方法设计、数据管理、概念构建。 玛丽安娜·加西亚-埃尔南德斯（Mariana García-Hernández）： 审稿与编辑、数据可视化、监督、实验设计、数据分析。 瓦莱里亚·卡布拉尔-维内加斯（Valeria Cabral-Venegas）： 起草初稿、方法设计、数据管理。 布鲁诺·里瓦斯-圣地亚哥（Bruno Rivas-Santiago）： 审稿与编辑、项目监督。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突，本研究中生成的所有数据均包含在发表的文章中。