乳腺癌（BC）仍然是全球女性中最常见的恶性肿瘤，每年新增病例超过230万例，约占女性所有恶性肿瘤的24.5%[1, 2。尽管通过手术、化疗、放疗和靶向治疗，患者的预后有了显著改善，但肿瘤异质性、侵袭性生物学行为和药物耐药性仍然阻碍着长期生存[3。单细胞测序技术的出现为解析肿瘤异质性、识别恶性亚克隆中的罕见驱动突变以及发现具有一致促肿瘤功能的潜在治疗靶点提供了强大且高分辨率的方法[4。
在肿瘤发生调控因子中，丝裂原活化蛋白激酶相关蛋白1（MAPKAP1，也称为SIN1）因其多方面的作用而受到广泛关注。作为mTORC2复合体的核心组成部分，SIN1通过调节信号通路（包括AKT和JNK1[5, 6, 7）来驱动肿瘤增殖、转移、免疫微环境重塑和药物耐药性。例如，SIN1维持Foxp3+调节性T细胞群体，通过与PCBP2相互作用来对抗氧化应激，并在营养匮乏和缺氧条件下增强肿瘤存活和转移[8, 9, 10。此外，SIN1通过与MEKK2和AURKA等蛋白质的结合，进一步促进肺癌和肝癌的侵袭性和化疗耐药性[11, 12。然而，SIN1在乳腺癌中的功能网络仍不明确，这对其治疗潜力留下了重要的知识空白。
与此同时，乳酸脱氢酶A（LDHA）作为糖酵解最终步骤中的限速酶，因其在通过代谢重编程、肿瘤微环境重塑以及促进细胞增殖、转移和药物耐药性方面的关键作用而受到关注[13, 14, 15。异常的糖酵解活动是许多恶性表型的核心，包括生长、侵袭、转移和治疗耐药性。即使在充足的氧气条件下，许多肿瘤细胞仍偏好通过糖酵解产生三磷酸腺苷（ATP），这种现象被称为“瓦尔堡效应”[16。LDHA通过维持ATP生成、支持生物合成前体的合成以及保持氧化还原平衡来支撑瓦尔堡效应[17, 18。
乳酸曾被认为只是代谢副产物，但它也可以作为表观遗传修饰的底物，直接影响基因表达[19, 20。最近的研究揭示了一种新的组蛋白修饰方式——乳酸化。其中，组蛋白H3赖氨酸18（H3K18la）的乳酸化因其能够连接细胞代谢和基因调控而受到越来越多的关注。LDHA的活性和产生的乳酸水平动态调节H3K18la，形成了一个将细胞代谢与基因表达联系起来的“分子传感器”[21, 22, 23, 24。H3K18la影响多种生物学行为，从重塑免疫微环境到维持干细胞潜能，再到促进肿瘤形成和介导治疗耐药性，突显了代谢-表观遗传相互作用在驱动乳腺癌中的核心作用[25, 26, 27, 28, 29。
在本研究中，我们探讨了SIN1在这个代谢-表观遗传网络中的作用。我们发现SIN1在侵袭性乳腺癌亚型中过表达，并与不良临床预后相关。机制上，SIN1招募TTK来磷酸化LDHA，从而增加乳酸的产生和H3K18la的水平，进而促进SLC2A3（GLUT3）的转录，建立了糖酵解和葡萄糖摄取之间的正反馈环路。重要的是，靶向SIN1/TTK/LDHA复合物显著提高了化疗的效果。我们的发现揭示了乳腺癌中的一个关键代谢-表观遗传轴，为精准治疗提供了有力依据。
