皮肤黑色素瘤是最致命的皮肤癌类型之一，其特征是高水平的紫外线（UV）诱导的突变以及致癌信号通路的反复改变，这些改变导致MAPK/ERK级联反应的持续激活（Davies等人，2002年；Hodis等人，2012年）。目前的治疗手段主要依赖于靶向治疗和免疫检查点阻断。针对BRAF和MEK突变的靶向药物对相关肿瘤有效（Ziogas等人，2021年；Bahar等人，2023年）。免疫检查点阻断通过抑制抑制性受体来恢复抗肿瘤免疫（Keir等人，2008年；Pardoll等人，2012年；Topalian等人，2012年）。尽管这些方法在临床上取得了一定的成功，但它们都受到原发性或获得性耐药性的限制，响应持续时间有限，并且存在与免疫相关的不良事件（Postow等人，2018年；Zhong等人，2022年）。因此，迫切需要寻找新的治疗药物和替代分子靶点来克服现有治疗的局限性（Franklin等人，2017年）。越来越多的证据表明，来自真菌的生物活性成分能够抑制肿瘤生长、干扰促肿瘤信号通路，在某些情况下还能增强抗肿瘤免疫，这使天然产物成为辅助或替代肿瘤治疗的有希望的选择（Ashique等人，2023年；Guo等人，2024年；Liang等人，2024年）。
真菌代谢产物特别有吸引力，因为它们具有丰富的结构多样性、类似药物的理化性质，并且常常作用于传统的small molecule难以靶向的转录或表观遗传调控因子（Shakour和Farag，2022年；Chu等人，2023年；Evidente，2024年）。其中，曲酸（KA）是一种由曲霉和青霉广泛产生的低分子量真菌代谢产物，由于其已证实的安全性、金属螯合/氧化还原活性以及早期的抗肿瘤效果，成为了一个有前景的候选物质（Chang等人，2023年；Felipe等人，2023年；Sharma等人，2023年）。从结构上看，曲酸含有一个亲水性的吡喃酮环和羟基取代基，这些结构赋予了它多种生物活性（Bentley，2006年）。曲酸最著名的作用是通过铜螯合抑制酪氨酸酶，几十年来一直被安全地用于治疗色素沉着障碍的皮肤科制剂中（Cabanes等人，1994年；Chang，2009年；Cardoso等人，2021年；Phasha等人，2022年；Zilles等人，2022年）。最近，曲酸的抗肿瘤潜力受到了关注（Felipe等人，2023年；Sharma等人，2023年）。先前的研究显示，曲酸及其衍生物在A375和B16等黑色素瘤细胞系中表现出抗增殖和促凋亡作用（Cheng等人，2006年；Nawarak等人，2008年；Lajis等人，2012年；Chen等人，2019年），表明其可能具有抗黑色素瘤活性。然而，其在体内的疗效尚未得到验证，其作用机制，尤其是对致癌信号通路的影响仍不清楚，这成为其作为抗癌剂发展的关键知识空白。
黑色素瘤位于皮肤表面，因此可以通过局部应用、缓释制剂或肿瘤内注射等方式进行给药，从而将药物集中在病变部位，同时减少全身暴露。例如，伊莫昔莫德（一种TLR7激动剂）被用于原位黑色素瘤或恶性雀斑的治疗，通过刺激局部免疫发挥作用（Scarfì等人，2020年；Vaienti等人，2023年）。鉴于曲酸的抗黑色素瘤潜力、良好的安全性以及适合皮肤给药的特点，它成为局部治疗黑色素瘤的理想候选药物。因此，阐明曲酸的抗肿瘤机制及其精确的分子靶标不仅将为黑色素瘤治疗提供新的见解，还将扩展真菌代谢产物在肿瘤学中的应用潜力。
本研究评估了曲酸的抗黑色素瘤潜力及其作用机制。通过体外和体内实验研究了曲酸对黑色素瘤细胞生长和存活的影响，并通过转录组分析确定了相关的重要信号通路和下游效应因子。这些研究为进一步探索曲酸作为黑色素瘤治疗候选物质提供了理论依据。
