APOE4驱动的T细胞失调在阿尔茨海默病中的作用：单细胞基因组学与孟德尔随机化研究揭示新的治疗靶点

APOE4携带者T淋巴细胞基因差异研究揭示九个与阿尔茨海默病（AD）因果关联的基因，其中RUNX3、ATP2B4等五基因通过GWAS验证，CD8_CM细胞群核心作用及BHLHE40、ANXA1、RUNX3作为AD潜在生物标志物。

摘要

载脂蛋白E基因（APOE4）的ɛ4等位基因已被确定为晚发性阿尔茨海默病（AD）的重要风险因素。然而，APOE4携带者与APOE3携带者之间的T淋巴细胞的具体遗传差异尚不明确。本研究旨在识别这些重要的遗传差异，并探讨这些差异与阿尔茨海默病（AD）风险之间的因果关系，从而为新的治疗方法提供启示。我们使用BD Rhapsody测序技术对三名APOE3携带者和三名APOE4携带者的外周血单个细胞进行了测序。我们进行了单细胞位点分析，研究了细胞间的通讯和信号通路。最后，我们选择了CD8中枢记忆细胞（CD8_CM）进行差异基因分析、富集以及蛋白质相互作用分析。通过对差异基因的表达数量性状位点（eQTLs）进行孟德尔随机化（MR）分析，并进行了全基因组关联研究（GWAS），以验证因果关系和研究的敏感性。我们以CD8_CM作为主要研究对象，发现了108个差异表达基因（DEGs）。通过MR分析，我们确定了9个与AD具有因果关系的基因：ANXA1、BHLHE40、ATP2B4、RUNX3、CD3G、PFN1、AHNAK、C1orf21和CAPNS1。在复制阶段，基于Wald比值或IVW方法，另外一项GWAS数据集成功验证了其中5个基因（RUNX3、ATP2B4、C1orf21、AHNAK和CD3G）与AD的因果关系。我们确定了CD8_CM的核心作用，并发现了108个差异表达基因（DEGs）。我们的综合分析表明，由基因决定的循环BHLHE40、ANXA1和RUNX3的水平可能是AD的有希望的生物标志物，值得进一步临床研究。