奥芬达唑，一种已注册的兽用驱虫药，在多种线虫中显示出广谱活性。先前主要在健康高加索成人中进行的首次人体研究（使用液体混悬剂）已证明其良好的药代动力学和安全性特征，支持其作为治疗人类蠕虫感染的候选药物潜力。为推进其临床开发，本研究采用一种适用于现场的奥芬达唑速释片剂，在居住在丝虫病流行国家的健康非洲成人中进行了I期生物利用度研究，旨在评估该片剂制剂的药代动力学、安全性和耐受性。
研究设计与方法
本研究是一项随机、安慰剂对照、双盲、单中心的I期生物利用度研究，在坦桑尼亚IHI的Bagamoyo临床试验机构进行。研究共纳入30名健康成年志愿者，随机分配到三个队列（每个队列10人，按8:2比例分配至奥芬达唑或安慰剂组）。队列1参与者接受单次100毫克奥芬达唑剂量（相当于60公斤参与者1.7毫克/公斤），队列2接受单次400毫克剂量（相当于6.7毫克/公斤），队列3接受连续5天、每天400毫克的多次剂量（相当于6.7毫克/公斤/天）。研究药物为100毫克速释片剂或外观匹配的安慰剂。主要目的是研究单次和多次口服片剂后，奥芬达唑及其代谢物芬苯达唑（fenbendazole）和奥芬达唑砜（oxfendazole sulfone）的药代动力学。次要目的是评估奥芬达唑的安全性和耐受性。研究采用哨兵给药法以最小化风险，并在双盲条件下进行。
研究人群基线特征
研究共筛选了93名个体，最终30名健康成人入组并完成研究。最终，24名参与者接受了奥芬达唑，6名接受了安慰剂。研究人群包括18名男性（60.0%）和12名女性（40.0%），均为居住在坦桑尼亚的黑人非洲裔健康成人。平均年龄为28.0岁，平均身体质量指数（BMI）为22.2 kg/m2。大多数基线实验室值（包括血红蛋白、白细胞计数、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞水平）均在既定参考范围内。各组间在这些参数上未观察到明显差异。
药代动力学分析结果
所有24名接受奥芬达唑的参与者均被纳入药代动力学分析。奥芬达唑和奥芬达唑砜的所有血浆浓度均高于定量下限（LLOQ）。对于芬苯达唑，328个血浆浓度中有83个（25.3%）低于定量下限，主要出现在形成期。一名400毫克单剂量队列参与者的所有芬苯达唑血浆水平均低于定量下限，因此被排除在芬苯达唑的药代动力学汇总统计之外。
单次给药药代动力学
单次给药后，奥芬达唑吸收较慢，100毫克和400毫克队列的中位达峰时间（Tmax）分别为3.06小时和2.53小时。达到峰浓度（Cmax）后，血浆浓度以单相方式缓慢下降。奥芬达唑的中位终末消除半衰期（t1/2）在12.9至13.9小时之间，似乎与剂量无关。在所研究的小剂量范围内，系统暴露量的增加低于剂量比例：剂量增加四倍仅导致Cmax增加两倍，AUC0-∞增加2.8倍。这种非线性药代动力学特征在剂量归一化暴露量（Cmax/剂量和AUC/剂量）的比较中进一步得到证实，高剂量队列的剂量归一化暴露量较低。奥芬达唑的药代动力学个体间变异性很高，尤其是在400毫克队列中，一名参与者表现出极低的暴露，而另一名表现出极高的暴露。即使排除这些极端值，个体间变异性仍然很大。芬苯达唑和奥芬达唑砜的血浆浓度显著低于奥芬达唑。两者中，奥芬达唑砜的暴露量更高。血浆浓度-时间曲线显示代谢物形成缓慢，芬苯达唑的中位Tmax约为24小时，奥芬达唑砜为10-18小时。与奥芬达唑类似，代谢物的暴露量（Cmax、AUC）随剂量增加但似乎也低于比例。两种代谢物的个体间变异性也很高。
多次给药药代动力学
连续5天每天给予400毫克奥芬达唑后，奥芬达唑在给药3天后达到稳态。相比之下，芬苯达唑和奥芬达唑砜的谷浓度在第3天后继续增加，无法确认在5天后是否达到稳态。给药5天后，奥芬达唑的中位Tmax为3.02小时，t1/2为11.5小时，与单次给药后观察到的值相似。芬苯达唑和奥芬达唑砜的暴露量仍远低于奥芬达唑。对比第1天和第5天末次给药后的血浆浓度-时间曲线显示，奥芬达唑有轻微的蓄积（中位蓄积比Racc = 1.14）。与奥芬达唑相反，代谢物的蓄积更为明显，奥芬达唑砜的中位Racc为1.76，芬苯达唑为3.27。然而，奥芬达唑仍是血浆中的主要成分。与单次给药相比，多次给药后奥芬达唑的药代动力学变异性似乎较低，但由于样本量小（N = 8）且不存在如400毫克单剂量队列中观察到的极端异常值，此观察结果需谨慎解读。
与混悬剂（高加索志愿者历史数据）的比较
为比较片剂给药后的系统暴露量，研究者将Cmax和AUC∞值与高加索志愿者口服奥芬达唑混悬剂的历史数据进行了比较。在等效剂量下，非洲成人服用片剂的暴露量始终低于高加索成人服用的混悬剂。具体而言，在100毫克剂量下，Cmax值低约1.5倍，在400毫克剂量下低约2.1倍；而AUC∞值分别低1.25倍和1.41倍。这些差异可能反映了制剂相关因素和人群特异性特征。
安全性与耐受性结果
所有参与者均被纳入安全性分析。无论是在活性治疗组还是安慰剂组，均未报告任何类型的不良事件（治疗相关或无关）。研究特别关注了与苯并咪唑类药物相关的常见风险（如轻中度肝酶升高）的实验室监测，但未观察到此类问题。为防止潜在的致畸性，研究采取了预防怀孕的措施。实验室参数、生命体征或体格检查均未发现临床显著异常。生化、血液学或尿液试纸的平均值未观察到随时间的一致趋势，与基线相比的非临床显著异常在奥芬达唑队列和汇总的安慰剂组中发生频率相似。例外情况包括低凝血酶原时间在队列2和3中更常见，高活化部分凝血活酶时间（aPTT）在队列3中更常见，低碳酸氢盐在队列1、2和安慰剂组中更常见。
通过中心判读进行心电图评估以评价奥芬达唑的心脏安全性。心电图参数分类分析摘要显示，未观察到心率（HR）、PR间期、QRS间期或校正QT间期（QTcF）的临床显著变化。最常记录到的非临床显著异常是心率相对于基线变化大于25%（ΔRelHR >25%），在队列3的五名参与者（63%）和队列1的一名参与者（13%）中记录到。队列2和安慰剂组未观察到此类变化。值得注意的是，队列3中五例ΔHR >25%的病例中有四例发生在第5天，且均为心率增加。所有其他异常值均为偶发，即仅发生于一名参与者。在集中趋势分析中，观察到队列1参与者在给药后3小时（第1天）的平均最大安慰剂校正心率变化（ΔΔHR）为6.8 bpm。队列2和3对ΔΔHR的影响很小。所有参与者的QTcF相对于基线的变化均≤30毫秒，且绝对QTcF值在服用奥芬达唑后均保持≤450毫秒。ΔΔQTcF的90%置信区间（CI）上限在几乎所有时间点都超过了监管关注阈值（10毫秒），但这是相对于安慰剂而言，并不表明有一致的QT间期延长效应。
讨论
奥芬达唑是一种苯并咪唑类驱虫药，在动物中显示出对多种寄生虫感染的有效性。作为一种成熟的兽药，它在解决多种人类蠕虫感染未满足的治疗需求方面具有巨大潜力。将兽药重新用于人类是一种具有成本效益的策略。如果被证明有效且安全，奥芬达唑可能成为对抗人类线虫感染的有限治疗手段的重要补充。
药代动力学
奥芬达唑的药代动力学特征与既往研究结果基本一致，显示系统暴露量的增加低于剂量比例。这种非线性药代动力学归因于溶解度限制的吸收，与奥芬达唑被归类为生物药剂学分类系统（BCS）II类化合物（低溶解性、高渗透性）一致。从速释片剂中的吸收略慢于早期研究中使用的口服混悬剂，且暴露水平（Cmax和AUC∞）似乎较低。最可能的解释是与制剂相关，因为与液体制剂相比，片剂可能溶解更慢、吸收减少。然而，直接比较受到研究人群和剂量水平差异的限制。早期研究在高加索志愿者中进行，而本试验在非洲成人中进行。人群在（肠道）生理或药物代谢酶基因多态性方面的差异可能导致观察到的暴露量差异。奥芬达唑通过硫氧化（生成奥芬达唑砜）和硫还原（生成芬苯达唑）进行生物转化。从芬苯达唑到奥芬达唑的氧化途径涉及黄素单加氧酶（FMO）和CYP3A4酶，而反向转化的具体酶尚未完全确定。暴露量的个体间差异可能受这些代谢途径基因多态性的影响。此外，本研究的参与者处于空腹状态，而先前研究也调查了进食状态。事实上，食物摄入（例如高脂肪早餐）已被证明会增加奥芬达唑的暴露量（Cmax、AUC）并延迟Tmax。评估食物对新片剂制剂的影响对于未来的临床开发和剂量优化非常重要。考虑到这些多重、重叠的变异性来源，基于生理的药代动力学（PBPK）建模可能是一个有价值的工具，可用于区分制剂和人群相关效应、指导剂量优化并支持向患者人群的转化。奥芬达唑的终末t1/2约为13小时，且似乎与剂量无关。尽管先前的I期研究报告的消除半衰期略短，但差异很小。药代动力学参数的个体间变异性很高，尤其是在单次给药后。虽然多次给药后变异性似乎较低，但由于样本量小（N = 8）且不存在如400毫克单剂量队列中观察到的极端异常值，此观察结果需谨慎解读。代谢物血浆浓度通常低于奥芬达唑，反映了相对较小的代谢物形成。主要代谢物是奥芬达唑砜，这与早期研究一致。尽管代谢物蓄积更多，但奥芬达唑仍是血浆中的主要成分，并可能是抗寄生虫活性的主要驱动因素。值得注意的是，尽管变异性高，但奥芬达唑的谷浓度超过了临床前模型中建立的有效暴露水平，支持该片剂制剂适用于早期概念验证试验。
安全性和耐受性
奥芬达唑片剂在所有测试剂量下均耐受性良好，无不良事件报告。这与先前的单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD）研究结果一致，这些研究证明了其良好的安全性特征。在这些研究中，不良事件为轻度至中度，无严重或重度不良事件或停药。在多次递增剂量研究中，头痛是最常见的治疗相关不良事件。观察到血红蛋白轻度下降；然而，即使在每天一次60毫克/公斤的剂量下，中位水平仍保持在正常范围内。本研究中无不良事件可能反映了测试的剂量范围较低、样本量小以及可能存在的制剂间差异。实验室参数、生命体征、体格检查和心电图安全参数均未观察到临床显著异常。虽然记录到一些与基线相比的非临床显著实验室异常，但其频率在奥芬达唑组和安慰剂组之间似乎相似。例外情况包括低凝血酶原时间和升高的活化部分凝血活酶时间，在较高剂量队列中更常见，可能需要更密切的监测。低碳酸氢盐在队列1、2和安慰剂组中更常见，因此不太可能与治疗相关。集中趋势分析表明，奥芬达唑可能会轻微增加心率。虽然认为这不具有临床显著性，但根据本研究结果不能排除其具有正性变时作用，需要在未来的临床试验中进行监测。未观察到对其他心电图参数或心脏形态异常的影响。在本研究的局限性内（即缺乏QT间期延长阳性对照、参与者数量少、仅评估了两个剂量水平），结果并未表明奥芬达唑具有QT间期延长效应。
优势与局限性
本研究的一个主要优势在于其位于撒哈拉以南非洲地区，该地区蠕虫感染流行，并且奥芬达唑未来的临床使用也设想在此。大多数早期临床试验在发达国家进行，这可能限制了其普遍适用性。通过在非洲人群中描述奥芬达唑的药代动力学特征，本研究为支持其在全球环境中进行临床开发的证据体系做出了贡献。考虑到生物化学、药物代谢酶基因多态性以及饮食、微生物组组成、共同流行感染等环境因素方面可能存在的地区差异，这一点尤为重要。另一个优势是密集的药代动力学采样，能够详细描述奥芬达唑及其代谢物的特征。然而，本研究也有几个局限性。单次递增剂量部分仅包含两个队列，这限制了对剂量比例性的全面评估，并使与先前I期研究的比较复杂化。同样，多次递增剂量部分仅包含一个队列，这限制了对单一剂量水平下蓄积情况的评估。尽管如此，为期5天的给药期提供了母体化合物蓄积极少的明确证据，这与先前报告的多次递增剂量数据一致。与先前研究的有意义比较还受到制剂和研究人群差异的限制。片剂制剂的相对生物利用度无法正式评估，因为液体制剂未在相同条件下的同一人群中进行测试。药物暴露的高个体间变异性凸显了制剂优化和精细化给药策略的必要性。应探索先进技术，如增强型制剂，以提高暴露量的一致性。目前正在开发群体药代动力学（PopPK）模型以支持未来临床试验的剂量选择；结果将另行报告。
结论
新开发的奥芬达唑速释片剂制剂耐受性良好，并达到了在临床前模型中显示有效的血浆浓度。这些发现支持其继续临床开发，并为未来的概念验证试验评估其治疗人类蠕虫感染的有效性奠定了基础。
