长期接触砷这种普遍存在的环境毒素仍然是重大的公共卫生问题。全球有超过1.4亿人受到地下水砷污染的影响，主要通过饮用含砷的饮用水（Podgorski和Berg，2020）。在孟加拉国、印度和中国部分地区，地下水中砷的浓度经常超过100微克/升，远超世界卫生组织（WHO）推荐的10微克/升的限制（Rehman等人，2021；Rodríguez-Lado等人，2013）。此外，气候变化和不可持续的土地利用方式正在加速砷从沉积物中进入地下水系统（Li等人，2021；Sevak和Pushkar，2024）。
长期摄入含砷的水与多种不良健康效应密切相关，包括肝毒性、心血管疾病、神经发育缺陷和多种癌症（El-Ghiaty和El-Kadi，2023）。肝脏作为砷代谢和生物转化的靶器官，特别容易受到影响。研究一致表明，长期摄入砷与严重的肝脏病理变化有关，主要表现为肝细胞死亡和炎症浸润、进行性纤维化以及肝细胞癌的风险增加（Deng等人，2024；Lai等人，2024；Yang等人，2023）。然而，尽管进行了大量研究，砷诱导的肝脏损伤的分子机制仍不完全清楚，这限制了有效干预措施的发展。
肝细胞死亡是导致慢性肝病的关键致病机制，会引起组织进行性重塑、炎症和纤维化（Schwabe和Luedde，2018）。虽然氧化应激和凋亡长期以来被认为与砷诱导的肝脏损伤有关（Jomova等人，2011），但最近的研究表明，这些机制可能无法完全解释观察到的肝毒性。药物抑制凋亡只能部分缓解砷诱导的肝脏损伤（Choudhury等人，2016），这表明在砷引起的肝脏损伤过程中存在另一种细胞死亡机制。
坏死性凋亡是一种程序性细胞死亡途径，已被证实是肝脏病理的主要贡献者。它由受体相互作用蛋白激酶RIPK1和RIPK3调控，并由混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）执行（Bertheloot等人，2021；Vucur等人，2023）。激活后，MLKL寡聚化并破坏细胞膜完整性，释放损伤相关分子模式（DAMPs），从而激活炎症信号通路（Frank和Vince，2019）。坏死性凋亡已被证实参与了多种慢性肝病的发病机制，包括酒精性和非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎和肝细胞癌（Vucur等人，2023；Ye等人，2023）。MLKL缺乏或药物抑制已在多个实验模型中显示出可以减轻肝细胞坏死、免疫激活和肝脏纤维化（Guo等人，2022；Majdi等人，2020）。然而，尚不清楚RIPK3/MLKL介导的坏死性凋亡是否在长期摄入含砷饮用水等环境相关暴露情况下在砷诱导的肝脏损伤中起因果作用。
因此，我们使用野生型和Mlkl-/-小鼠建立了慢性砷暴露的体内模型，以确定坏死性凋亡在砷诱导的肝脏损伤中的作用。本研究旨在阐明MLKL介导的坏死性凋亡是否导致砷相关的肝细胞死亡和炎症，并评估针对MLKL作为治疗环境性肝脏损伤策略的潜力。
