母乳喂养的持续时间、母乳中的寡糖成分与儿童五岁时的发展状况：一项针对中国城市地区母婴群体的队列研究

人类母乳中乳糖寡糖（HMOs）如2'-FL和3'-SL与5岁儿童运动能力发展相关，尤其当母乳与配方奶混合喂养时，持续母乳喂养≥12个月可显著提升社交与实践推理能力Z评分。研究通过156个中国母婴队列追踪至5岁，发现HMOs相对丰度在哺乳期保持稳定，且其与发育评估工具（Griffiths量表）的关联受喂养方式调节。

肖龙星|金旺|孟涛杨|刘双|兰秋月|李翔|雷切尔·巴克|西妮德·莫林|朱慧莲|毛英毅|王硕

中国天津市南开大学医学院食品科学与健康重点实验室，天津300071

摘要

背景

虽然已知母乳有助于儿童发育，但其生物活性成分（如人乳寡糖HMOs）的具体作用仍在研究中。关于HMOs益处的证据主要局限于婴儿出生后的前两年，其对儿童长期发育的影响仍不明确。

目的

研究母乳喂养时间和HMO组成与儿童五岁发育状况之间的关联。

方法

在156位中国城市母亲的309份母乳样本中测量了17种HMOs，分别对应产后0–5天、10–15天、40–45天、200–240天和300–400天的时间段。收集了婴儿期的母乳喂养和配方奶喂养数据。使用Griffiths中国版心理发展量表在大约五岁时评估儿童发育情况。应用了具有群组稳健标准误差的多变量广义线性模型来处理重复测量的数据。

结果

纯母乳喂养时间较长（≥12个月 vs <6个月）与儿童在个人社交和实际推理领域的Z分数显著更高相关。关键HMOs（包括2'-岩藻糖（2'-FL）和3'-唾液酸乳糖（3'-SL）的相对丰度在整个哺乳期间相对稳定。2'-FL和3'-SL的相对丰度每增加一个标准差，运动能力Z分数分别增加0.28分（95% CI: 0.02, 0.54; P = 0.034）和0.19分（95% CI: 0.06, 0.33; P = 0.007）。这些正向关联受到婴儿喂养方式的影响，在仅接受母乳喂养的组中显著，而在同时接受母乳和配方奶喂养的组中不显著（P difference < 0.05）。

结论

母乳喂养超过12个月与儿童五岁时的更好发育结果相关。值得注意的是，2'-FL和3'-SL的较高相对丰度仅在对同时接受母乳和配方奶喂养的婴儿中与运动技能的轻微改善相关。这些发现表明，HMOs可能与其他可调节因素共同作用于儿童的长期发育。

引言

母乳长期以来因其营养价值和对儿童发育的积极影响而受到认可[1]。队列研究一致显示，早期纯母乳喂养及较长的母乳喂养时间与婴儿特定脑区体积的增加以及后期认知、运动和语言能力的提升有关[2, 3, 4, 5]。尽管有这些明确的益处，母乳喂养对儿童神经发育的具体机制，尤其是其中生物活性成分的作用，仍不完全清楚[6, 7]。

人乳寡糖（HMOs）是母乳中第三大固体成分，仅次于乳糖和脂质[8]。这些结构复杂的碳水化合物在不同个体和人群中的组成存在显著差异[9]。造成这种差异的一个关键因素是母亲的分泌状态。分泌型母亲会产生岩藻糖转移酶2，该酶有助于合成α1–2岩藻糖化的HMOs，如2'-岩藻糖（2'-FL）和乳-N-岩藻五糖Ⅰ（LNFP Ⅰ）。相比之下，非分泌型母亲在母乳中的2'-FL含量较低[10]。重要的是，大多数HMOs无法被婴儿自身的肠道酶消化，而是作为益生元被肠道微生物群选择性发酵[8]。一小部分HMOs会被吸收到全身循环中，表明它们可能具有超出肠道的直接作用[11]。HMOs是具有生物活性的化合物，在塑造肠道微生物群、支持免疫系统发育以及可能影响儿童神经发育方面起着关键作用[12, 13, 14]。

在啮齿动物和猪仔中的临床前研究表明，特定的HMOs（如2'-FL和3'-唾液酸乳糖（3'-SL）可以改善记忆和学习能力[15]。对母婴对的观察性研究发现，特定HMOs与6至24个月大儿童的认知、语言和运动发育之间存在正相关，尽管不同研究之间存在不一致性[16, 17, 18]。尽管有越来越多的证据表明HMOs在幼儿发育中的作用，但它们的长期发育结果以及其他较少见的HMOs的影响仍不清楚[19]。

此外，HMOs的浓度和组成并非恒定，在整个哺乳期间会发生变化。许多先前研究的局限性在于它们依赖于单次母乳样本，这只能提供暴露情况的快照，可能无法反映婴儿随时间的累积摄入量[14, 20, 21, 22]。这种方法学限制可能导致文献中报告的关联结果不一致。因此，在多个哺乳阶段表征HMOs的谱型对于更准确地评估其发育影响至关重要。虽然有一些研究收集了重复样本，但其分析通常局限于单独检查每个时间点，从而可能忽略HMOs的累积效应[16, 17, 23]，或者使用平均浓度，这可能掩盖了特定阶段的效应[24]。

为了解决这些问题，本研究调查了母乳喂养时间、五个不同哺乳阶段（产后0–5天、10–15天、40–45天、200–240天和300–400天）的17种HMOs组成与儿童五岁发育结果之间的关系。我们利用了156对中国母婴对的前瞻性队列数据，以更全面地了解早期HMO暴露如何影响长期神经发育。

方法部分

本研究遵循了《加强流行病学观察性研究报告——营养流行病学（STROBE-nut）指南》[25]的要求进行报告。

母婴对的特征

如表1所示，母亲分娩时的中位年龄为29.7岁（IQR: 27.7, 31.7岁）。大多数父母拥有大学学位（母亲：92.3%，父亲：85.9%），27.6%的母亲是多产者。中位妊娠期为39.0周（IQR: 38.0, 40.0周），74.4%的分娩为阴道分娩。共有121位母亲（77.6%）被归类为分泌型。在儿童中，51.9%为女孩，48.1%为男孩。关于婴儿喂养方式，39名婴儿（25.0%）被归类为

讨论

在这项针对156对中国母婴对的研究中，我们确定了几个与儿童五岁发育结果相关的关键因素。我们的发现表明，纯母乳喂养时间较长与更好的发育Z分数相关，这与现有大量文献一致。更具体地说，我们发现母亲的分泌状态和某些HMOs的相对丰度与儿童发育结果呈正相关

结论

总之，本研究表明，母乳喂养超过12个月与儿童五岁时的良好发育结果相关。我们还观察到，关键HMOs（如2'-FL和3'-SL）的较高相对丰度仅在对同时接受母乳和配方奶喂养的婴儿中与运动技能的轻微改善相关，而在仅接受母乳喂养的婴儿中则没有这种关联。这些发现表明，HMOs可能与其他因素共同作用于儿童的长期发育。

作者贡献

SW、YM和XX设计了研究；XX、JW、QL、MY和SL进行了研究；SW、YM、XL和HZ提供了必要的资源；XX、MY和SL分析了数据；XX撰写了原始手稿；RB、SM、YM和SW审阅并编辑了手稿。SW监督了研究并对最终内容负主要责任。所有作者都阅读并批准了最终手稿。

数据可用性

由于与参与者的保密协议，手稿、代码手册和分析代码中的数据将不会公开。

利益冲突

毛英毅博士和李翔博士是中国上海雅培营养研发中心的员工。资助方未参与研究设计、数据收集、分析或解释。作者声明，本研究未涉及任何可能被视为利益冲突的商业或财务关系。

资助

本研究得到了国家自然科学基金（编号：82204138）、天津市自然科学基金（编号：23JCQNJC02040）以及雅培营养研发中心（中国上海）的支持。

工作支持来源

本研究得到了国家自然科学基金（编号：82204138）、天津市自然科学基金（编号：23JCQNJC02040）和雅培营养研发中心（中国上海）的支持。毛英毅博士和李翔博士是雅培的员工。资助方未参与研究设计、数据收集、分析或解释。作者声明，本研究未涉及任何可能被视为利益冲突的商业或财务关系。

致谢

作者感谢那些慷慨提供母乳样本的母亲们。