蒲公英（Tussilagone）能够抑制由MRGPRX2介导的肥大细胞脱颗粒反应，并减轻伪过敏反应

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蒲公英（Tussilagone）能够抑制由MRGPRX2介导的肥大细胞脱颗粒反应，并减轻伪过敏反应

时间：2026年2月20日

来源：Toxicology and Applied Pharmacology

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假性过敏反应中Tussilagone通过抑制MRGPRX2信号通路缓解炎症反应，涉及Lyn激酶、PLCγ1及p38/NF-κB通路。

Pingping Yan|Tingting Huang|Mawusse K.I. Attiogbe|Yanni Mi|Yongxiao Cao

西安交通大学健康科学中心基础医学科学学院药理学系，中国陕西省西安市710061

摘要

与Mas相关的G蛋白偶联受体X2（MRGPRX2）是伪过敏反应中的关键靶点。Tussilago farfara的主要生物活性成分Tussilagone（Tus）具有抗炎作用，但其对伪过敏反应的潜在抑制作用尚不清楚。本研究旨在评估Tus对伪过敏反应的抑制作用及其机制。通过建立体内全身性伪过敏反应和被动皮肤过敏反应（PCA）模型来评估Tus的效果。在体外实验中，研究了肥大细胞（LAD2）的脱颗粒作用、炎症细胞因子的释放以及信号通路蛋白的表达。同时测量了表达MRGPRX2的HEK293细胞中的钙离子流入情况。结果表明，Tus显著减弱了Tween 80和物质P（SP）诱导的全身性伪过敏反应和PCA反应。它还抑制了肥大细胞的脱颗粒作用，并减少了肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-8（IL-8）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的产生。在表达MRGPRX2的HEK293细胞中，Tus抑制了Tween 80和SP诱导的Ca²⁺流入。从机制上讲，Tus抑制了tolimidone诱导的Lyn激酶激活，并抑制了SP和Tween 80诱导的β-己糖胺酶释放，其抑制作用与Lyn/Btk拮抗剂bosutinib相似。此外，Tus还降低了MRGPRX2下游信号分子的磷酸化水平，包括Btk、PLCγ1、PKC、p38 MAPK、IκB-α和NF-κB（p65）。总之，Tus通过靶向Lyn/Btk/PLCγ1和p38/NF-κB通路，减弱了SP和Tween 80诱导的肥大细胞激活及伪过敏反应，显示出其在治疗伪过敏方面的潜力。

引言

非IgE介导的过敏反应，也称为伪过敏，估计占不良药物反应的近60%，并对健康构成重大风险（Böhm和Cascorbi 2016）。伪过敏反应的特征表现与过敏反应相似，包括哮喘、荨麻疹、血管性水肿、低血压、支气管痉挛，甚至可能危及生命的休克（McNeil等人2015；Pichler和Hausmann 2016）。然而，与需要诱导（致敏）阶段和效应阶段的过敏反应不同，伪过敏反应可以在初次接触药物时立即发生，无需先前的致敏（Demoly等人2014；Pichler 2019）。过敏症状与伪过敏症状之间的密切关系和相似性给伪过敏的诊断和治疗带来了挑战（Kumar等人2021）。

肥大细胞是过敏性疾病中的效应细胞，参与先天免疫调节（Reber和Frossard 2014）。在伪过敏中，肥大细胞的脱颗粒作用无需IgE的参与（Kumar等人2021）。多种刺激物，如碱性分泌剂、抗菌药物、神经肌肉阻滞剂和阿片类药物，可以直接激活肥大细胞（Roy等人2021）。激活后，肥大细胞脱颗粒，释放预先形成的介质，包括肝素、胰蛋白酶和组胺（He等人2013）。组胺可增加血管通透性和血管扩张（Gao等人2022）；胰蛋白酶促进β-己糖胺酶的释放（Vliagoftis等人2004）；肝素也会增加血管通透性（Oschatz等人2011）。

Tween 80（一种常见的食品和药物稳定剂）和物质P（SP，一种神经肽）已被证实可以引发伪过敏反应（McNeil等人2015；Mi等人2019）。研究表明，SP诱导的伪过敏反应是由与Mas相关的G蛋白偶联受体X2/B2（MRGPRX2/B2）介导的，这确立了SP作为典型的MRGPRX2激动剂（Xue等人2021）。MRGPRX2（人类MRGPRB2的同源物）是一种新发现的受体，存在于肥大细胞表面，在瘙痒感觉和过敏信号传导中起重要作用（McNeil等人2015）。它被认为是引发伪过敏反应的关键靶点（Misery等人2023）。MRGPRX2激活后Ca²⁺的立即增加对于触发炎症介质的释放至关重要（Occhiuto等人2019）。因此，抑制MRGPRX2或涉及MRGPRX2的信号通路可以有效抑制伪过敏的发生。目前，药物治疗主要使用去甲肾上腺素、糖皮质激素和抗组胺药来改善或缓解部分症状，但其作用范围和效果仍有限（Cardona等人2020）。Tussilagone（Tus）是一种从Tussilago farfara花蕾中提取的倍半萜化合物，化学名称为1(10), 4a, 8-三甲基-7-异丙基-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 8-八氢萘-1-羧酸内酯。该化合物的分子量为390.5 Da，分子式为C₂₃H₃₄O₅。它具有多种药理作用，包括抗氧化（Sun等人2023）、抗炎（Hwangbo等人2009）、抗癌（Nam和Kim 2020）和神经保护作用。此外，Tus在鼠模型中可抑制12-O-十四酰佛波尔-13-乙酸酯（TPA）诱导的皮肤炎症（Lee等人2016），减轻豚鼠中的卵清蛋白（OVA）诱导的过敏性鼻炎，并抑制RBL-2H3肥大细胞中的IgE介导的激活（Jin等人2020）。尽管有上述证据，Tus在调节伪过敏反应中的作用仍不明确。我们假设Tus通过抑制下游MRGPRX2相关的信号通路来抑制肥大细胞激活和伪过敏反应。为了验证这一假设，我们建立了体内和体外伪过敏模型，以研究Tus的抗伪过敏效果并阐明其分子机制。

化学物质

Tussilagone（CAS：104012–37-5，HPLC纯度≥98%）购自Pufeide Biotech（中国成都）。Tween 80购自Sigma-Aldrich（美国），SP购自MedChem Express（中国上海）。对于细胞实验，Tus首先溶解在DMSO中，然后用Tyrode溶液稀释；而SP和Tween 80直接溶解在Tyrode溶液中。对于动物实验，Tus首先溶解在DMSO中，然后用生理盐水稀释。

Tus减轻了物质P和Tween 80诱导的全身性伪过敏反应

如图1B-C和F-G所示，与未经处理的对照组相比，Tween 80或SP处理后小鼠耳朵和腿部的Evans Blue渗出显著增加。Tus处理组显示出剂量依赖性的Evans Blue渗出减少。在体温实验中（图1D和H），与对照组相比，SP注射后模型组小鼠的体温下降了0.78 ± 0.06 °C。

讨论

伪过敏的特点是炎症的发生与适应性免疫系统无关，且由初次用药剂量触发（Pichler 2019）。肥大细胞表达MRGPRX2，其刺激可能在伪过敏反应的发展中起作用（Roy等人2021）。它是伪过敏反应中肥大细胞激活的靶点受体（McNeil等人2015）。此外，需要开发安全、有效且经济可行的治疗方法。

结论

Tus通过抑制Lyn激酶的激活，从而抑制MRGPRX2介导的肥大细胞激活和伪过敏反应，进而减弱了下游的Lyn-Btk-PLCγ-Ca²⁺和p38/NF-κB通路。这些发现支持Tus作为伪过敏及相关炎症疾病治疗候选物的潜力。

CRediT作者贡献声明

Pingping Yan：撰写——初稿、验证、软件使用、方法学设计、实验实施、数据分析、概念构建。Tingting Huang：方法学设计、实验实施、数据管理。Mawusse K.I. Attiogbe：方法学设计、数据管理。Yanni Mi：撰写——审稿与编辑、监督、方法学设计、资金获取、概念构建。Yongxiao Cao：撰写——审稿与编辑、监督、方法学设计、概念构建。