SGLT2抑制剂对炎症的影响已在多个临床前模型中得到证实。用恩格列净治疗ApoE -/-小鼠8周后，促炎细胞因子（如TNFα和白细胞介素（IL）-6以及趋化因子单核细胞化学吸引蛋白-1（MCP-1）的水平下降。在1型糖尿病大鼠模型中，达格列净治疗降低了心脏组织中的IL-1β和IL-6水平。在高脂饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠中，恩格列净治疗减少了炎症性脂肪组织巨噬细胞（ATMs）的数量，并增加了具有抗炎特性的巨噬细胞的比例，表明巨噬细胞的极化方向发生了向抗炎型的转变。类似的结果也在大鼠心肌梗死（MI）模型中观察到，达格列净治疗使巨噬细胞的极化倾向于抗炎型，减少了纤维化。这些临床前研究表明，SGLT2治疗通过减少促炎细胞因子和趋化因子的产生以及改变巨噬细胞的极化方向来发挥抗炎作用。
在体外实验中，使用小鼠和人类细胞也观察到了类似的效果。在鼠巨噬细胞中，恩格列净处理后LPS刺激引起的TNFα、IL-1β和IL-6水平下降。此外，恩格列净处理还降低了介导促炎反应的转录因子和信号因子（如NF-κB和JAK/STAT）的表达。在LPS诱导的肺损伤小鼠模型中，卡格列净处理降低了骨髓来源的巨噬细胞中促炎标志物（如TNFα和IL-1β）的表达，并增加了具有抗炎特性的M2巨噬细胞的表达。在人类内皮细胞中，达格列净处理抑制了IL-1β刺激引起的促炎细胞因子IL-6和趋化因子MCP-1的分泌。另一项研究显示，达格列净处理显著降低了TNFα介导的细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）的表达，这可能表明它减少了白细胞的迁移。这些体外研究表明，SGLT2抑制剂通过减少促炎细胞因子/趋化因子并促进巨噬细胞向抗炎型极化来发挥抗炎作用。
在一项涉及人类参与者的研究中，恩格列净治疗组巨噬细胞中的IL-1β和TNFα水平显著下降，NLRP3 mRNA转录本也有下降趋势。在EMPA-HEART Cardiolink-6试验的亚研究中，将患有糖尿病和已知冠状动脉疾病的参与者随机分配到恩格列净组或安慰剂组，结果显示恩格列净治疗减少了M1巨噬细胞的极化标志物，并增加了表达抗炎M2极化标志物的细胞数量。这些人类研究的结果再次强调了SGLT2治疗对关键炎症细胞因子的抑制作用以及巨噬细胞向抗炎状态的转变。
此外，SGLT2抑制剂对线粒体功能的影响也受到了关注。在心力衰竭大鼠模型中，急性或慢性达格列净治疗均增加了心肌线粒体中的酮体氧化，并减少了氧化应激。长期（3周）达格列宁治疗还提高了左心室收缩力，表明这种线粒体能量变化的改变可能有助于SGLT2抑制剂的心脏保护作用。在LPS处理的小鼠巨噬细胞系中，卡格列净处理显著降低了活性氧（ROS）的水平以及细胞的葡萄糖摄取。RAW264.7细胞的葡萄糖摄取减少与IL-6和TNFα水平的降低相关。这些发现表明，SGLT2抑制剂可能通过调节心肌线粒体功能或直接影响免疫细胞代谢来发挥抗炎作用。
然而，尽管有这些机制数据，关于SGLT抑制剂对心血管疾病患者免疫反应影响的人类数据仍然有限。基于SGLT2抑制剂的研究主要基于随机对照试验，缺乏免疫细胞水平的详细结果。
