抑郁症是一种普遍存在的心理健康障碍，其发病率在全球范围内呈上升趋势，已成为一个严重的公共卫生挑战[1]、[2]、[3]。抗抑郁治疗的效果与患者的依从性和治疗的连续性密切相关——然而大多数临床使用的抗抑郁药都需要每日口服给药。对于许多患者，尤其是那些症状反复或容易忘记服药的患者来说，维持规律的用药剂量非常困难，这导致症状波动、疾病复发和治疗效果不佳[4]。这种未满足的临床需求在中度至重度抑郁症患者中尤为明显。长效药物制剂具有解决传统治疗关键限制的巨大潜力：它们可以减少药物给药频率，帮助维持稳定的血浆药物浓度，并降低因漏服药物而导致的治疗中断风险——最终有助于提高整体治疗效果和成功率。
在各种抗抑郁药中，伏硫西汀（最初由丹麦Lundbeck公司开发）因其独特的药理特性而成为一种有前景的选择[5]、[6]、[7]。临床证据证实了其优势，包括相对较快的起效速度、较低的不良反应发生率以及良好的患者耐受性，使其在抗抑郁治疗中占据越来越重要的地位[6]、[8]。目前，Brintellix®/Trintellix®（伏硫西汀氢溴酸盐片/口服滴剂）已在全球范围内作为成人重度抑郁症（MDD）的一线治疗选择上市。该药物于2013年9月首次获得FDA批准（最初品牌名为Brintellix®，2016年更名为Trintellix®以避免与其他药物混淆），此后已在包括欧盟（EU）、日本和中国在内的80多个国家和地区获得了监管批准。其商业化制剂主要包括薄膜包衣的速释片剂（5 mg、10 mg和20 mg）和一种口服滴剂（20 mg/ml，含有伏硫西汀乳酸盐），后者仅在欧盟市场销售，以适应吞咽困难的患者。迄今为止，尚未开发出长效伏硫西汀制剂。通常，活性药物成分（API）需要具备特定的物理化学性质才能实现长效肌肉注射（IM）释放。值得注意的是，溶解度是一个关键因素：水溶性较差的API更适合制成长效肌肉注射剂。相反，高水溶性的API容易在肌肉组织的水环境中迅速溶解并快速被血液吸收——无法维持所需的延长释放曲线[9]。然而，伏硫西汀本身的物理化学性质（如溶解度）和药代动力学特性（如较短的体内半衰期）限制了其长效制剂的发展，使其难以应对当前治疗方案中的依从性挑战[10]。前药技术为优化药物的药代动力学特性提供了一种可行的解决方案：通过对药物进行化学修饰，可以延长体内半衰期，降低清除率并实现持续释放[11]、[12]、[13]。在不溶性盐基前药策略中，帕莫酸盐被广泛研究。将药物制成帕莫酸盐可以显著降低其溶解度和溶解速率，从而延长其体内作用时间[14]、[15]、[16]、[17]。
目前，可用于实现长效肌肉注射的药物递送技术相对有限。从工业制造的角度来看，肌肉注射悬浮液具有明显的优势。首先，其生产过程相对简单且可高度扩展——与复杂的长效递送系统（如微球）不同，后者通常涉及复杂的多步骤制造过程（如乳液聚合或冻干）[18]、[19]、[20]、[21]。相比之下，悬浮液主要涉及将活性药物成分（API）分散在适当的分散介质中，这大大简化了过程控制并缩短了整体生产周期[22]、[23]、[24]。其次，肌肉注射悬浮液的组成非常简单：API、功能性稳定剂和pH调节剂[25]、[26]。这种组成上的简单性显著降低了API与辅料之间的兼容性风险[23]、[27]。此外，湿法珠磨是一种广泛使用且成熟的悬浮液制造技术。该技术利用研磨珠子与API之间的高能量碰撞，将颗粒直径减小到所需范围（通常为1–10 μm或亚微米级别）[28]、[29]、[30]、[31]、[32]。
本研究的目标是：(i)建立一种简单、高效的实验室规模和中试规模的伏硫西汀悬浮液制备方法；(ii)评估其药代动力学特性，以实现长效肌肉注射。伏硫西汀首先被合成成伏硫西汀帕莫酸盐（VTXP），这种改性旨在降低其水溶性，从而延长其半衰期。在实验室规模实验中，使用各种类型的稳定剂（包括小分子表面活性剂和两亲性聚合物）对VTXP进行研磨，制备了VTXP悬浮液。制备完成后，对这些制剂在研磨和储存过程中的粒径稳定性进行了表征。然后对优化后的制剂进行了实验室规模的放大试验，以验证其大规模生产的可行性。最后，在大鼠和狗身上评估了所得VTXP悬浮液的体内持续释放性能。
