急性髓系白血病（AML）是一种恶性髓系造血干细胞/祖细胞疾病，常与遗传突变相关，包括核磷蛋白1（NPM1）突变，大约三分之一的成人病例中存在这种突变[1]，[2]。NPM1突变AML的一个定义性病理特征是NPM1突变蛋白的异常细胞质定位，这是白血病发生的关键驱动因素[3]。研究人员已经开发出针对突变NPM1的结构和定位或直接降解突变蛋白的治疗方法[4]。然而，治疗效果受到药物耐药性和低特异性的影响，导致大约50%的复发率以及较差的生存结果，尤其是在老年NPM1突变患者中[5]。因此，探索额外的致癌分子机制并开发新的NPM1突变AML治疗策略至关重要。
自噬是一种保守的溶酶体降解途径，通过清除功能失调的细胞成分和回收代谢物来维持稳态[6]，[7]。自噬对癌症的影响是复杂且依赖于具体环境的。人们普遍认为自噬可以起到促进生存或促进死亡的作用[8]。我们之前的研究表明，在AML中，自噬活性由细胞质早幼粒细胞白血病基因（PML）激活，并通过NPM1突变介导，从而促进白血病细胞的存活[9]。值得注意的是，自噬包括非选择性和选择性两种形式。选择性自噬针对特定的受损细胞器，对维持细胞健康至关重要。线粒体自噬是一种关键的选择性自噬形式，可以在应激下降解功能失调的线粒体[10]，[11]，[12]。这一过程由特定的受体介导，包括BNIP3、FUNDC1、optineurin（OPTN）、NDP52和p62，这些受体充当泛素化线粒体与LC3-II结合的自噬膜之间的桥梁[13]，[14]。最近，线粒体自噬在正常和恶性造血过程中被研究。有报道称，高水平的线粒体分裂1表达会诱导线粒体自噬，进一步促进人类AML干细胞的自我更新[15]。鉴于线粒体自噬通过清除受损线粒体来驱动化疗耐药性[16]，其药理学抑制是使癌细胞重新敏感于化疗的合理策略[17]，这一点在BH3模拟耐药性的AML中通过线粒体自噬激活剂mitofusin-2的作用得到了证实[18]。然而，线粒体自噬及其在NPM1突变白血病中的关键受体的作用仍不清楚，需要进一步的机制研究。
在这里，我们发现在线粒体NPM1突变AML中，高水平的OPTN调节的线粒体自噬活性具有关键的致癌依赖性。从机制上讲，NPM1突变体通过拮抗CTCF来转录增强OPTN的表达，从而驱动过度的线粒体自噬以维持线粒体稳态和白血病发生。因此，遗传抑制OPTN可以在细胞衍生异种移植（CDX）模型中抑制细胞增殖并使细胞对阿糖胞苷（Ara-C）敏感。总体而言，这些发现表明OPTN是NPM1突变AML的一个有希望的治疗靶点。
