卢索替尼在输血依赖性β-地中海贫血患者中的管理实践
引言
卢索替尼是一种新型的红细胞成熟调节剂，已被欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗输血依赖性β-地中海贫血（TDT）患者的贫血，近期更被EMA扩展至非输血依赖性β-地中海贫血（NTDT）的治疗。在意大利，有相当数量的β-地中海贫血患者，撰写本文时，卢索替尼仅获国家医疗系统报销用于成年TDT患者，因此本文的真实世界数据均来源于此类患者。相较于要求标准化方法的随机临床试验，真实世界环境面临着患者特征和未满足临床需求的显著差异。本文旨在通过实际病例，探讨如何在真实世界中恰当地评估卢索替尼的治疗效果，这对于实施合适且可持续的治疗至关重要。
为卢索替尼治疗选择患者
病例1
一位48岁女性TDT患者，基因型为β0/β0（密码子39/密码子39），脾脏完整，在治疗开始前24周内输注了21个单位的浓缩红细胞（pRBC）（0.88单位/周；铁摄入量0.32 mg Fe/kg/天），平均输血前血红蛋白（Hb）为9.0 g/dL。她以1.0 mg/kg的剂量开始每3周一次的卢索替尼治疗，并在第六次给药时增至1.25 mg/kg。治疗48周后，观察到两个12周间隔内输血负担至少减少了33%，同时平均输血前Hb从9.0 g/dL升至9.6 g/dL。尽管该患者基因型和表型严重、输血需求高，但其反应令人满意且持久。她的基线胎儿血红蛋白（HbF）为9.2%（相当于0.89 g/dL）。
患者的选择应根据当地治疗的可及性和医疗机构妥善管理治疗的能力来权衡。只要不存在与成本或可及性相关的限制，就应根据药品信息、当地法规以及个体风险-获益比，向所有符合条件的患者提供卢索替尼治疗。目前，唯一已知的反应预测因子是治疗前基线HbF水平。研究表明，治疗前HbF < 0.6 g/dL的TDT患者不太可能对治疗产生反应。然而，根据BELIEVE试验长期随访的亚组分析，无论患者年龄、脾脏状态、基因型、铁状态和治疗前输血负担如何，都可能产生反应。
如病例1所示，基于现有数据，不建议根据基因型或输血需求来优先选择患者，因为个体反应可能不同。虽然HbF是治疗反应的有价值预测因子，但不建议仅凭基线HbF水平来排除患者接受治疗。相反，建议在风险-获益分析复杂的情况下考虑这一指标。由于卢索替尼治疗存在不良事件（AEs）风险，例如血栓栓塞事件（TEEs）和高血压，因此权衡风险与潜在获益至关重要。评估基线HbF水平有助于判断治疗是否可能有效。对于HbF水平低于0.6 g/dL且风险-获益比更倾向于风险而非获益的患者，尤其是在有替代治疗方案的情况下，不建议开始治疗。反之，即使患者基线HbF水平较高（大于0.6 g/dL），也不能忽视与此治疗相关的潜在不良事件风险。
与患者分享治疗计划
病例2
一位21岁男性TDT患者，基因型为β0/野生型（IVS I-1/野生型）并伴有α-珠蛋白基因三重，他在6岁时从NTDT表型转换为TDT，于19岁时开始卢索替尼治疗。治疗前24周内，他的输血负担为12个单位（0.5单位/周，铁摄入量0.19 mg Fe/kg/天），平均输血前Hb为8.6 g/dL。他迅速实现了输血独立，在1 mg/kg剂量的卢索替尼下Hb水平持续升高2 g/dL。然而，在五次给药后，患者因骨骼和肌肉疼痛以及疲劳决定中断治疗。停药三周后，Hb下降，他重新开始接受定期输血支持。七个月后，患者重新考虑了治疗的期望以及输血独立对其生活质量和生活方式可能产生的影响。在与医疗团队讨论后，他重新开始卢索替尼治疗，目前处于输血独立状态（治疗持续时间88周），平均Hb水平高于10 g/dL，可被视为表型转换回NTDT。
在开始卢索替尼治疗前，建议对每位患者采取多步骤方法：1. 详细病史回顾：从风险-获益角度彻底审查患者的病史和当前状况；2. 患者赋能：解释临床试验和真实世界经验的证据，重点强调卢索替尼的获益和风险，并讨论患者的期望；3. 个体化目标和期望：建立针对患者的治疗目标和潜在的临床结局及相关的心理影响；4. 后勤方面：告知患者治疗旅程、卢索替尼治疗日程（每21天一次）以及给药前评估Hb的必要性。至少在初期，输血时间表和给药时间表可能不重叠；因此，应告知患者就诊次数可能会增加。
如病例2所示，患者的动机和赋能至关重要。在这个病例中，首次尝试时，患者因生活中其他优先事项而对治疗不够专注。很可能是轻微的副作用加上其动机不足导致了停药，尽管疗效很好。几个月后，他意识到输血独立对其生活的潜在影响。与医疗团队讨论了重新开始治疗的可能性，评估了获益和风险，并复查了医院预约日程后，他恢复了卢索替尼治疗，并取得了积极影响其生活质量的成功结局。考虑到相当大比例的患者是年轻人，开始治疗前需要讨论的另一个相关话题是生育计划。有动物模型研究表明卢索替尼具有生殖毒性。有生育能力的女性应在治疗期间及停药后至少3个月内采取避孕措施，之后方可尝试怀孕。总之，失去定期输血计划和/或获得输血独立，以及对生活愿望和目标的影响，可能会引发焦虑和不安全感。稳固的医患治疗联盟对于在最佳条件下开始治疗并取得成功至关重要。
真实世界中的疗效评估
基于个体铁平衡的反应评估
病例3
一位35岁男性TDT患者，基因型为β+/β+（IVS1-110/IVS1-6），脾脏完整，在开始卢索替尼治疗前24周内，其输血负担为12个pRBC单位（0.50单位/周），平均输血前Hb为9.7 g/dL。他体重50公斤，铁摄入量为0.24 mg/kg/天。他有中度铁过载，肝铁浓度（LIC）= 3.2 mg/g干重（dw），平均铁蛋白为1024 μg/L。他以1.0 mg/kg的剂量每3周一次开始接受卢索替尼治疗。输血负担迅速下降，达到了减少33%的标准，因此被定义为有反应者。在治疗的前48周内，他的输血负担为16个pRBC单位（0.33单位/周）。输血负担的减少幅度与III期试验和药品说明书中的预期一致（-33%），并在后续几周保持稳定。一年后，他出现反应丧失；因此，剂量增至1.25 mg/kg，输血负担再次出现持续反应（-38%）（第60–84周）。铁摄入量从0.24 mg/kg/天降至0.15 mg/kg/天。
BELIEVE试验的主要疗效终点是第13–24周期间输血负担至少减少33%的患者百分比，并与基线（首次给药前12周）相比，这12周内减少至少2个pRBC单位。虽然具有统计学意义，但此类反应的影响有限（卢索替尼组减少21.4%），只有五分之一的受试者符合反应者标准，真实世界数据也观察到类似结果。根据方案，选择这个特定区间纯粹是基于统计学考虑，旨在减少安慰剂组受试者因无反应而早期退出的偏倚。最近，在任何12周期间评估反应已成为评估治疗疗效的首选方法。本文提出了一种以铁为中心的方法，可根据个体特征和目标进行定制。
关于反应幅度，在III期试验中，根据预期的铁摄入量减少，对于定期输血的患者，33%的阈值被认为具有临床意义。研究证明了LIC与总铁量之间的直接关系，并提出了一个简单的算术规则：总铁量（mg/kg）= 10.6 × LIC（mg/g dw）。正如一些β-地中海贫血的祛铁治疗研究所示，一年内LIC减少约3 mg/g dw被认为是具有临床意义的改变。因此，使用该公式，可以估算铁摄入量减少后的LIC变化。如果治疗目标是使LIC至少减少3 mg/g dw，则可以计算每位患者个体所需的铁摄入量减少量。该计算将考虑每位患者的输血负担和体重，以确定达到此目标所需的相应输血负担减少量。
如病例3所示，一位50公斤的患者需要减少约1600毫克的铁摄入量（31.8 mg/kg × 50 kg），才能在一年内使LIC减少约3 mg/g dw，相当于31.8 mg/kg的总铁量。由于每个pRBC单位含有大约200毫克的铁，每年铁摄入量减少1600毫克相当于每年至少减少8个单位的pRBC。因此，对于一位需要每4周输注2个单位红细胞（即每12周6个单位，相当于每周0.5个单位）的50公斤患者来说，每年减少8个pRBC单位相当于每6周减少2个单位，导致输血负担减少33%。然而，使用相同的数学推理，在输血负担相同但体重为70公斤的个体中，相同的输血负担减少百分比在一年内仅导致LIC减少约2 mg/g dw，未达到预期的临床意义。相反，在输血负担较高的50公斤个体中，更小的百分比减少就足以实现约3 mg/g dw的下降。基于此，对于目标是减少铁过载的患者，可以重新计算并确定实现一年内LIC减少3 mg/g dw（或更多，如有必要）所需的输血负担减少百分比。这种方法允许在更长、更灵活的时间框架内评估反应。此外，这种方法更以患者为中心，对临床医生来说也更实用。在这种新视角下，治疗反应不是固定的，而是根据每位患者的体重、输血负担（以及相应的铁摄入量）和预期的LIC减少量来量身定制。总之，根据个体特征，实现LIC减少3 mg/g dw的有效反应所需的输血负担减少百分比是可变的。
文章提供了一个分步计算方法：1. 设定LIC目标减少量（至少3 mg/g dw）。2. 将其转化为预期的铁摄入量减少量。3. 将年度预期的铁摄入量减少量除以200毫克（1个pRBC单位），得到一年内预期的pRBC单位减少量。4. 计算达到目标所需的输血负担减少百分比。5. 根据个体化的输血负担减少量评估反应。6. 考虑到患者的反应可能会有波动，有超过最低要求的输血负担减少阶段，也有低于既定阈值的阶段。此外，铁摄入量与铁过载之间的关系并非总是线性的。值得注意的是，多种因素会影响TDT患者的铁代谢，包括使用的特定祛铁药物、其剂量、治疗依从性以及卢索替尼本身的作用。其他变量，如短暂的炎症状态，也可能影响铁代谢。因此，如果在12周期间反应仅接近达成，建议等待并观察在额外的12周期间是否会出现更好的反应。
输血前血红蛋白变化
病例4
一位31岁男性TDT患者，基因型为β0/β0，脾脏完整，在治疗开始前24周内输血负担为16个pRBC单位（0.67单位/周，铁摄入量0.32 mg Fe/kg/天），平均输血前Hb为8.2 g/dL，以1.0 mg/kg的剂量每3周一次开始卢索替尼治疗，并因无反应在第六次给药时将剂量增至1.25 mg/kg。治疗36周（共13次注射）后，未观察到输血负担有任何变化（治疗期间输血负担为0.67单位/周），但他显示出输血前Hb有临床意义的升高，达到9.1 g/dL，尽管平均输血间隔仅从18.5天略微增加到21天。
在BELIEVE试验中，评估了每12周间隔内输血前Hb水平相对于基线的变化，以检测输血实践的任何变化。无显著变化将表明任何输血负担的减少是由于卢索替尼/安慰剂效应，而非不同的输血方法。然而，在真实世界的实践中，提高输血前Hb对于一些患者来说是一个有临床意义的目标。这对于平均输血前Hb水平低于9.5 g/dL的患者尤其如此，根据指南和近期证据，这是TDT患者死亡风险较高的阈值。只要铁平衡得以保持，输血前Hb越高，结局越好。迄今为止，输血前Hb的增加本身并不被视为疗效参数，除非它与输血负担减少≥33%相关。然而，根据我们的真实世界经验，对于一些患者，如病例4所示，即使不与输血负担减少相关联，这也可能代表一个有临床意义的目标。我们认为，提高输血前Hb水平应成为一个关键的疗效目标。
输血独立
文中表格包含了我们真实世界队列中实现至少8周输血独立的四个病例。所有四位受试者最初均被诊断为NTDT，并在生命后期“表型转换”为TDT。他们均具有基线HbF > 0.6 g/dL。正如所建议的，最佳反应者似乎是那些具有“残余红细胞生成”的患者。
治疗中断/终止
病例5
一位48岁女性TDT患者，35岁时从NTDT表型转换而来（β-珠蛋白基因型−87/−87），在开始卢索替尼治疗前24周的输血负担为10个单位。她无个人或家族血栓史，不吸烟，生活方式积极。她6岁时接受了脾切除术，并患有原发性性腺功能减退症，接受左炔诺孕酮/炔雌醇替代治疗。考虑到治疗对该患者的潜在获益，我们决定开始卢索替尼治疗。首次给药后，患者实现输血独立，表型转换回NTDT。在九次给药后，患者报告左大腿内侧轻微充血，无其他局部炎症迹象。左腿多普勒超声检查显示，距隐股交界处0.5厘米处存在左大隐静脉部分血栓形成，征象非近期。考虑到靠近隐股交叉处，开始使用利伐沙班20 mg/天进行抗凝治疗。卢索替尼治疗中断，患者重新表型转换为TDT。治疗一个月后进行的多普勒超声检查显示血栓稳定，支持其为非近期事件的假设。考虑到治疗的风险-获益比，在与患者协商后，我们决定重新开始卢索替尼治疗，并再次获得向NTDT的表型转换。与凝血专科医生协商后，我们决定维持预防性低剂量抗凝治疗（利伐沙班10 mg/天）。
中断或终止治疗的可能原因包括不良事件、无效或对患者生活质量产生负面影响的物流困难。在真实世界经验中，因不良事件而停药的最常见原因是持续性骨关节疼痛、动脉高血压的发生、血栓栓塞事件（浅表/深静脉血栓形成或卒中）以及髓外造血肿块（EMHs）的大小变化或新出现。
如果发生任何严重不良事件（例如急性肝损伤）和怀孕，必须停药。最近一份关于卢索替尼治疗期间两例意外妊娠的报告显示，胚胎和胎儿生长、身体比例和器官发育正常。尽管没有明显的新生儿并发症，考虑到缺乏卢索替尼在妊娠期的风险数据，如果患者正在积极尝试受孕或在治疗期间妊娠试验呈阳性，应立即停用卢索替尼。由于尚不清楚卢索替尼代谢物是否会分泌到母乳中，因此在哺乳期结束前不应重新引入该药物。
一个相关但数据有限的话题是血栓形成。在III期试验的队列中，约4%的患者报告了血栓栓塞事件，包括深静脉血栓形成、肺栓塞、缺血性卒中和浅表静脉血栓形成。所有发生血栓栓塞事件的患者均接受过脾切除术，并且至少有两个额外的血栓形成风险因素。重要的是，血栓栓塞事件与Hb水平无关。每位患者都应仔细评估脾切除术以外的血栓形成风险，因为在真实世界经验中，有两位非脾切除患者发生了血栓事件。如病例5所示，如果发生血栓栓塞事件，应始终在个体化方法中考虑继续治疗的风险-获益比。
关于血栓风险暂时增加的情况，例如急性炎症或感染反应，虽然缺乏数据，但建议考虑暂时中断治疗。
此外，尽管卢索替尼对EMHs的影响尚不清楚，但如果治疗期间出现新的EMHs或原有EMHs增大，则应逐案评估治疗。然而，如果因肿块生长而出现任何压迫症状，应立即中断卢索替尼治疗。仔细监测脾肿大和脾功能亢进至关重要，因为在真实世界经验中观察到这两种情况。
停药的一个常见原因是无效。根据药品说明书，如果在至少五次给药（起始剂量1 mg/kg两次——6周，以及最大剂量1.25 mg/kg至少三次——9周）后未记录到输血负担减少，则应停用卢索替尼。当记录到主观一般状况和疲劳改善，或输血前Hb改善时，建议在与患者协商后评估延长治疗时间。
治疗监测
建议定期评估临床状况、实验室参数和输血负担，作为安全性和有效性的综合指标。监测还应关注特定目标。评估输血负担的变化在日常临床工作中可能具有挑战性且耗时。因此，创建一个按次就诊包含相关数据的电子表格可能有助于反应评估。该表格应涵盖开始卢索替尼前24周的数据。使用该表格将有助于基于建议参数进行反应评估的计算。可以根据国家或医院的隐私政策使用电子表格。
建议电子表格至少包含以下数据：人口统计学和临床数据；卢索替尼数据；输血数据；实验室参数；影像学检查；不良事件。
根据EMA的指示，应在第三次给药时安排首次重新评估，以评估是否需要增加剂量。如果需要增加剂量，应在最大剂量1.25 mg/kg治疗9周后对反应进行第二次重新评估。实际上，这种紧凑的时间表可能具有挑战性。我们认为仅在连续两次卢索替尼给药后就进行首次重新评估过于严格，根据我们的经验，剂量增加通常在第三次或第四次给药（9-12周）时进行。建议计算每周输血单位数（单位/周），并将其与开始卢索替尼治疗前24周内的每周输血单位数进行比较。
同样需要注意的是，如果自上次给药以来，在不依赖输血支持的情况下Hb水平增加>2 g/dL，或为管理轻微不良事件，应降低卢索替尼剂量（从1.25降至1 mg/kg或从1降至0.8 mg/kg）。应持续监测安全性，如果发生不良事件，则应相应考虑减量、暂时停药或终止治疗。
铁状态参数
监测铁参数至关重要，T2磁共振成像是最准确的方法。根据长期随访研究的最新数据，在治疗3年后，而非III期试验方案预期的1年后，在反应者（定义为在任何滚动12周期间达到输血负担减少≥33%的患者）中观察到平均LIC减少3 mg/g dw。这与非持续反应的证据一致。正如临床试验和真实世界数据所示，大多数反应者的减少期交替高于和低于33%，需要超过一年才能达到实现LIC减少3 mg/g dw所需的铁摄入量减少。重要的是，T2磁共振成像并非在所有中心都广泛可用，且开具频率可能因地区而异。因此，基线铁摄入量的变化是评估治疗效果的有价值且经济高效的方法。此外，卢索替尼本身似乎影响铁代谢，研究表明，70%接受卢索替尼治疗的患者经历了显著的铁调素减少。关于血清铁蛋白，长期随访研究显示，从第48周开始，所有接受卢索替尼治疗的受试者，无论其反应如何，血清铁蛋白水平均有所下降。同样，报告显示血清铁蛋白水平在治疗早期就显著下降，且铁蛋白水平与药物反应相关；然而，通过T2*磁共振成像测量的LIC并未观察到下降。
最终，引入卢索替尼需要一种协调的、以患者为中心的策略，优化整个患者旅程中的评估、治疗计划和长期随访。
