糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease, DKD）是糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）常见的且具有严重危害的微血管并发症。当DKD进展到晚期阶段时，肾纤维化成为典型的病理表现[1]。肾纤维化的特征是上皮细胞向间充质细胞（epithelial-to-mesenchymal transition, EMT）的转化，即分化的肾小管上皮细胞发生表型变化，开始表现出类似间充质细胞（如成纤维细胞和肌成纤维细胞）的特性[2]。其主要特征包括失去上皮细胞标志物（如E-钙粘蛋白），同时出现间充质细胞标志物以及细胞外基质（extracellular matrix, ECM）的变化，例如α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA，肌成纤维细胞的标志物）和I型及III型胶原（Col I和Col III，成纤维细胞的产物）[3]。ECM在肾组织中的积累导致肾纤维化逐渐加重，最终导致肾功能完全丧失。然而，由于对DKD中肾纤维化分子机制的认知不足，目前的治疗策略在延缓其进展方面效果有限。因此，阐明其潜在机制并开发新的治疗方法对于治疗肾纤维化至关重要。
信号转导子和转录激活因子（Signal Transducer and Activator of Transcription, STAT）家族蛋白作为转录因子，可直接与DNA结合。STAT3属于STAT家族，在静息状态下位于细胞质中。当被磷酸化和激活后，它可以形成同源或异源二聚体并转移到细胞核。在细胞核内，STAT3通过调节靶基因的表达发挥促进细胞增殖和存活的作用，从而帮助恢复体内平衡。然而，STAT3的持续激活会导致慢性炎症和纤维化，引发多种病理状况。Lee等人的研究表明，STAT3抑制剂Stattic能够降低脂多糖（Lipopolysaccharide）诱导的DKD小鼠中的纤维连接蛋白（fibronectin）和I型胶原（Col I）水平，从而显著改善肾纤维化[4]。此外，Zheng等人最近证明，在链脲佐菌素（STZ）诱导的小鼠中特异性阻断STAT3可以通过抑制肾胶原沉积来改善肾纤维化[5]。STAT3抑制的强大抗纤维化作用表明，针对这一蛋白可能是治疗肾纤维化的有效策略。
大多数糖尿病病例为2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）[6][7]。临床研究表明，在疾病早期保持均衡饮食并给予药物治疗可以有效控制血糖水平，部分保留残余的胰腺β细胞功能，并预防或延缓T2DM患者的血管和神经病变并发症。作为SGLT2抑制剂，达格列净（Dapagliflozin, DAPA）可以降低血糖、血压和血尿素氮水平，从而更好地保护T2DM患者的肾脏[8]。2024年KDIGO指南建议将SGLT2抑制剂用于估计肾小球滤过率（eGFR）≥20 ml/min/1.73 m²的T2DM慢性肾病（Chronic Kidney Disease, CKD）患者的治疗[9]。然而，其疗效及其潜在机制仍有待研究。本研究旨在阐明DAPA的作用机制，期望为DKD的治疗提供新的见解。
