引言
胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，以其侵袭性强和预后极差而著称。尽管采用了手术切除联合放疗和化疗的高强度标准疗法，中位生存期仍然很短。不断积累的证据表明，肿瘤深刻的代谢重编程是其侵袭性行为的核心且未被充分认识的驱动因素。GBM细胞表现出强大的代谢可塑性，使其能够在营养匮乏或低氧环境中动态重写能量和生物质通路，以存活、规避细胞应激并规避传统治疗的细胞毒性效应。本综述探讨了GBM中失调的关键代谢通路，并讨论了如何利用这些代谢依赖性作为新的治疗靶点。鉴于GBM单药治疗的历史性失败，本文还研究了将代谢策略与现有疗法相结合，以创建协同方法来克服耐药性并最终改善患者预后。
糖代谢
通路概述
Warburg效应（即有氧糖酵解）描述了癌细胞即使在有氧条件下也会增加葡萄糖摄取和乳酸产生以快速产生能量的现象。与健康神经元和星形胶质细胞主要依赖氧化磷酸化获取能量不同，GBM细胞优先通过糖酵解代谢葡萄糖，产生乳酸作为副产物。GBM中高糖酵解通量是由几种关键酶和转运蛋白协调的。葡萄糖摄取升高主要由葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT3介导，它们在GBM中过表达。GLUT3还能通过上调迁移来增强GBM的侵袭，并且与GLUT14一起允许GBM利用半乳糖作为替代能源。葡萄糖进入细胞后，己糖激酶（HK）催化葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸。虽然HK1在正常大脑中主要表达，但GBM倾向于HK2，其具有更高的催化活性，提供更高水平的葡萄糖摄取，并促进对细胞死亡的抵抗，与患者不良预后相关。在糖酵解的下游，丙酮酸激酶从磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）产生丙酮酸。虽然丙酮酸激酶M1（PKM1）在健康脑组织中最为普遍且作为四聚体高度活跃，但PKM2亚型在GBM中过表达。PKM2更常以无活性单体形式存在，从而促进糖酵解中间产物进入生物合成通路。PKM2还能赋予放射抗性并与较差的患者预后相关。乳酸脱氢酶A（LDHA）将丙酮酸和乳酸相互转化，并且在GBM中也上调。LDHA促进NAD+再生，并通过增强胶质瘤干细胞（GSCs）的存活来增强细胞增殖、侵袭、干性、肿瘤微环境酸化以及治疗抵抗。这些关键的糖酵解酶对于维持快速能量生产、迁移和肿瘤存活的糖酵解通量至关重要，使其成为有希望的代谢靶点。
GBM中激活的已知致癌通路也是糖酵解酶上调的关键驱动因素。表皮生长因子受体（EGFR）的组成型活性突变体EGFRvIII突变是最常见的改变，见于近50%的GBM患者。该突变激活下游酪氨酸激酶信号传导，导致GLUT1、GLUT3、HK2、PDK1和PDK2表达增加。具体来说，EGFRvIII上调了下游PI3K/mTOR通路，该通路在超过90%的GBM病例中被过度激活。该通路通过FoxO乙酰化和c-Myc的上调来上调糖酵解酶。GBM中另一个常见突变蛋白是视网膜母细胞瘤蛋白（RB1），大约33%的GBM中存在改变。RB1改变会上调糖酵解、谷氨酰胺分解和谷胱甘肽合成。正如在其他癌症中所见，肿瘤抑制因子的丢失在GBM中是常见的发现。一个突出的例子是肿瘤蛋白p53（TP53），它通常抑制糖酵解。TP53的改变（存在于高达84%的GBM中）会上调糖酵解酶HK2、PKM和PFKP以及谷氨酰胺酶。此外，磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）改变不太常见，存在于13-30%的GBM中，导致PI3K/AKT通路激活和糖酵解上调。同样，神经纤维蛋白1（NF1）改变（见于21-31%的GBM中）导致RAS通路活性增加，增强糖酵解和谷氨酰胺分解。最后，血小板衍生生长因子（PDGF）和PDGF受体信号激活AKT，上调GSCs中的糖酵解酶。
潜在疗法
临床前研究已经针对GBM对糖酵解通量的依赖性。小分子GLUT抑制剂能够抑制患者来源的GBM细胞的生长，同时对正常脑细胞的毒性最小，而破坏GLUT1结合伴侣TUBB4可减少肿瘤细胞增殖。然而，仅针对单一葡萄糖转运蛋白亚型（如GLUT1、GLUT3或GLUT14）的抑制剂可能不足以实现有效的代谢阻断，因为剩余的亚型可以补偿葡萄糖摄取，从而维持糖酵解通量并支持肿瘤存活。
鉴于HK2在糖酵解中的关键作用以及在GBM中的优先上调，抑制HK2可能是GBM的一种可行的靶向治疗策略。通过敲除、靶向miRNA沉默和小分子抑制HK2可减少糖酵解通量和肿瘤细胞增殖，并使GBM细胞对化疗敏感。HK2抑制剂2-脱氧葡萄糖（2-DG）特别有前景，因为它能提高荷瘤小鼠的存活率，并与LDHA抑制显示出协同效应。
PKM2是一个更复杂的目标，具有双向脆弱性，因为抑制和激活都是治疗策略。PKM2敲低和小分子抑制通过减少糖酵解通量来降低GBM增殖，而PKM2的药理学激活则通过迫使中间产物进入糖酵解通路而牺牲合成代谢通路来抑制肿瘤生长。磷酸戊糖途径（PPP）以其在核苷酸生物合成中的关键作用而闻名，通常在GBM中上调，特别是在糖酵解被阻断时。当糖酵解被阻断时，GBM采用增殖、合成代谢表型；但当PPP被阻断时，则切换到糖酵解、迁移表型。这种现象被称为“迁移或增殖”现象，使GBM能够绕过PKM2的阻断和激活。鉴于GBM在缺氧微环境中表现出糖酵解表型，在血管生成的肿瘤边界表现出高度增殖的氧化表型，PKM2激活可能进一步促进缺氧条件下的生长，而PKM2阻断可能导致浸润区域更大的增殖。
作为产生乳酸的主要途径（乳酸是肿瘤发生的关键驱动因素），LDHA是另一个重要的糖酵解靶点。沉默或药物抑制LDHA会破坏乳酸产生，减少侵袭，并增强对TMZ和放射治疗的敏感性。虽然GBM细胞可能通过转向LDHB表达获得耐药性，但LDHA和LDHB的双重敲除在小鼠模型中增强了氧化磷酸化、放射敏感性和存活率。
高血糖在GBM术后切除后由于使用皮质类固醇而常见，与生存率降低和功能状态恶化相关。高风险葡萄糖相关基因特征和代谢综合征与不良预后相关。禁食和生酮饮食可减少脑葡萄糖摄取，可能限制肿瘤获取葡萄糖，使这些策略成为有前景的干预措施。抗糖尿病药物也被用于靶向GBM中的高血糖。具体而言，二甲双胍通过激活AMPK降低糖酵解通量，在回顾性分析中对某些GBM亚型显示出改善生存期的结果。
局限性
尽管做出了这些努力，但针对糖酵解的单药治疗由于亚型冗余、能量产生的替代途径以及肿瘤异质性，未能提供持久的临床反应。鉴于GBM表达多种GLUT亚型，可能需要泛GLUT抑制剂，并且已在其他癌细胞系中显示出效果。虽然单独靶向LDHA可减少侵袭，但增加LDHB阻断可提高GBM动物模型中的放射敏感性和存活率。此外，LDHA沉默与2-羟基戊二酸（2-HG）的协同效应表明，多种糖酵解抑制剂可能具有协同作用。当糖酵解被抑制时，GBM越来越依赖氧化磷酸化、PPP和谷氨酰胺代谢。然而，GBM固有的二分法是：糖酵解亚群的GBM细胞对抑制PPP通量以提供生长所需构件和氧化磷酸化以提供能量具有抵抗性。因此，合理的联合疗法对于同时靶向两个GBM亚群至关重要。
谷氨酰胺和氨基酸代谢
通路概述
谷氨酰胺是一种支持增殖的GBM细胞合成代谢需求的代谢物，这种现象被称为谷氨酰胺成瘾。谷氨酰胺在GBM中充当多功能底物，为回补反应、核苷酸生物合成和抗氧化防御提供燃料，这些作用维持了肿瘤增殖和疗法抵抗。
谷氨酰胺分解始于通过转运蛋白ASCT2从细胞外空间摄取谷氨酰胺。通过协调地进入三羧酸（TCA）循环、核苷酸池和谷胱甘肽生产，谷氨酰胺分解形成了一个中央代谢枢纽。谷氨酰胺酶（GLS）将谷氨酰胺脱酰胺产生谷氨酸，谷氨酸再由谷氨酸脱氢酶（GLUD1）转化为α-酮戊二酸（α-KG），通过回补作用补充TCA中间体。同时，磷酸核糖焦磷酸氨基转移酶（PPAT）将谷氨酰胺分流到核酸和非必需氨基酸的生物合成中。最后，谷氨酸转化为谷胱甘肽（GSH）并再生NADPH，为脂肪酸合成提供还原当量，并清除由放疗和化疗诱导的活性氧（ROS），以促进GBM在氧化应激条件下的存活。
对谷氨酰胺的依赖由关键致癌通路驱动。癌基因c-Myc在GBM中被激活并增强GLS表达，增加谷氨酰胺分解代谢。异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变存在于大约60%的低级别胶质瘤中，深刻地重编程细胞代谢并促进肿瘤发生。IDH1 R132H突变导致其功能从生产NADPH和α-KG转向消耗NADPH并产生致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）。随后，2-HG抑制支链氨基酸转氨酶（BCATs），阻止从支链氨基酸（BCAAs）合成谷氨酸，迫使增加对谷氨酰胺分解的依赖。视网膜母细胞瘤1（Rb1）、肿瘤蛋白53（TP53）和神经纤维蛋白-1（NF-1）都上调谷氨酰胺分解并促进肿瘤生长。这种依赖性为靶向GLS提供了令人信服的理论依据，特别是在IDH1突变胶质瘤中。
潜在疗法
在临床前胶质瘤模型中，谷氨酰胺酶抑制剂（GLSi）抑制生长并耗尽氧化还原能力，在IDH1突变胶质瘤中疗效尤其显著。正在进行的Ib期临床试验NCT03528642正在研究GLSi Telaglenastat联合放疗和TMZ治疗IDH突变型弥漫性星形细胞瘤和间变性星形细胞瘤患者，为GLSi在人体中的耐受性和有效性提供了见解。未来将GLSi应用于GBM的研究是必要的。
GBM细胞上调谷氨酰胺代谢以获得对免疫治疗的耐药性，这表明在免疫治疗中加入GLSi可能克服耐药性。具体而言，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）激酶抑制剂会减少葡萄糖摄取，但会触发代偿性谷氨酰胺分解增加，从而促进细胞存活；同时抑制谷氨酰胺酶和mTOR可协同减少肿瘤生长并导致细胞死亡。肿瘤微环境中过量的谷氨酸会扩增免疫抑制细胞（如调节性T细胞），并削弱免疫治疗的疗效。谷氨酰胺阻断通过减少免疫抑制细胞的募集来抵消这种效应，与免疫检查点抑制剂协同作用以增强抗肿瘤T细胞反应。
除了GLS，谷氨酰胺代谢的几个节点，包括由ASCT2进行的转运、由GLUD1转化为α-KG以及由PPAT进行的核苷酸合成，都代表了潜在的干预点。ASCT2促进谷氨酰胺进入细胞，可能是一个治疗靶点。GLUD1在TCA循环进入中起着关键作用，抑制GLUD1会导致肿瘤细胞生长减少。此外，PPAT耗竭是一个替代治疗靶点，可降低GBM细胞生长，尽管谷氨酰胺对核苷酸合成的贡献不如其回补和抗氧化作用重要。
烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）和赖氨酸分解代谢的利用强调了GBM在氨基酸代谢中的作用超出了谷氨酰胺，将代谢重编程与氧化还原平衡和表观遗传调控联系起来。GSCs过度表达NNMT以维持NAD+池并降低一碳供体蛋氨酸的水平，导致低甲基化和更差的预后。靶向NNMT可降低GSC增殖、侵袭和自我更新能力。GSCs对赖氨酸限制敏感，因为赖氨酸分解代谢导致组蛋白巴豆酰化水平升高，这是一种表观遗传修饰，通过重塑染色质景观来促进肿瘤发生，并支持GSC维持和免疫逃逸。
局限性
GBM可能优先上调糖酵解以绕过谷氨酰胺分解抑制，这表明同时靶向两条通路可能有效。GBM也可以通过上调谷氨酰胺合成酶（GS）来产生葡萄糖来源的谷氨酰胺，为核苷酸生物合成和回补作用提供燃料，从而绕过谷氨酰胺饥饿或GLSi治疗。已发现高度依赖谷氨酰胺的细胞亚群对GLSi特别敏感，而其他具有低谷氨酰胺代谢的亚群则基本不受影响。这些因素导致GLSi在其他癌症的早期临床试验中疗效有限。免疫调节剂和免疫检查点抑制剂与GLSi协同作用，以阻断GBM在免疫治疗期间对谷氨酰胺的依赖，尽管还需要更大规模的临床试验。鉴于其在生物合成和回补作用中的关键作用，谷氨酰胺分解阻断可能是未来代谢疗法的基石。
脂质和胆固醇代谢
通路概述
脂质和胆固醇在为GBM细胞的快速增殖提供能量和生物质方面起着至关重要的作用，支持其生长、存活和治疗抵抗。GBM通常以脂肪酸氧化（FAO）增强为特征，在葡萄糖稀缺时作为替代能源产生ATP。此外，GSCs表现出升高的从头脂肪生成，这是由于脂肪酸合酶（FASN）的高表达，为膜生物发生、能量储存和脂质信号分子提供底物，以驱动增殖并增强干性。
GBM细胞还积极从细胞外环境清除脂肪酸。在缺氧条件和致癌Ras激活下，GBM细胞通过巨胞饮作用增加其对血清脂肪酸的摄取。此外，GBM肿瘤毛细血管表达GPIHBP1，这是一种通常不在大脑中表达的转运蛋白，可促进循环中富含甘油三酯的脂蛋白的摄取。GBM细胞上调二酰基甘油-O-酰基转移酶1（DGAT1）将脂肪酸转化为甘油三酯，存储在脂滴中。乙酸盐是一种来源于饮食、去乙酰化反应和酮体的生物能底物，通过乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）为TCA循环提供燃料，并可并入脂质。脂质代谢调节通常由关键抑癌基因细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（CDKN2A）和2B（CDKN2B）的缺失引发，这预示着GBM和IDH突变星形细胞瘤的不良预后。CDKN2A/B缺失增强了多不饱和脂肪酸向脂滴和膜磷脂的封存，并增强了脂质过氧化，这促进了肿瘤在代谢应激下的存活，但也使肿瘤对铁死亡敏感。
此外，GBM细胞表现出对胆固醇的特定成瘾性，以满足膜生物发生和细胞信号传导。EGFRvIII突变驱动低密度脂蛋白受体（LDLR）上调以清除细胞外胆固醇，使这些肿瘤特别容易受到该通路破坏的影响。另一个负责胆固醇平衡的关键受体是肝脏X受体（LXR），当其在小鼠中被激活时，可诱导胆固醇流出，导致肿瘤消退和存活期延长。GBM细胞还重编程鞘脂代谢，将平衡从促凋亡的神经酰胺转向促存活的鞘氨醇-1-磷酸（S1P），促进增殖和血管生成。
潜在疗法
GBM对脂质和胆固醇代谢的多方面依赖性促使临床前研究中出现了多种治疗方法。抑制脂质合成和氧化中的关键酶一直是主要焦点。抑制DGAT1（它催化甘油三酯合成的第一步以进行脂质储存）迫使脂肪酸进入β-氧化，导致活性氧（ROS）的有毒积累和GBM细胞凋亡。类似地，抑制FASN已被证明可以减少GSCs的增殖、干性和侵袭性。靶向酰基辅酶A结合蛋白（ACBP/DBI）（它促进脂肪酸氧化）也被证明可以降低GBM细胞的增殖并削弱其迁移。鉴于鞘氨醇-1-磷酸（S1P）能促进GBM生长、存活、侵袭和血管生成，破坏S1P平衡是另一种减少增殖的策略。联合使用胆固醇合成抑制剂和LXR激动剂（激活胆固醇流出）可下调LDLR并诱导GBM细胞凋亡，而不影响正常脑细胞。由于EGFRvIII上调LDLR并导致显著的胆固醇依赖性，EGFR驱动的肿瘤对受损的胆固醇代谢特别敏感。最后，由于ACSS2将乙酸盐转化为乙酰辅酶A，作为脂肪酸合成的碳源，抑制ACSS2可阻止乙酸盐流入脂肪生成并损害GBM增殖。
局限性
GBM通过上调与脂质摄取和储存相关的脂质清除途径，并依赖糖酵解、谷氨酰胺分解和脂肪酸氧化来产生ATP和生物合成，从而绕过脂质合成阻断。在脂肪酸氧化被阻断后，GBM细胞通过上调糖酵解和谷氨酰胺分解以产生能量，并上调磷酸戊糖途径以进行生物合成来补偿。这些研究强调了脂质和胆固醇代谢作为GBM核心脆弱性日益增长的认识，并表明靶向这些通路可能在未来提供新的治疗途径。
核苷酸代谢
通路概述
GBM细胞的快速增殖和高复制率需要充足的核苷酸供应。GBM重编程核苷酸代谢，通过从头和补救途径确保恒定供应，代表了一个关键的治疗脆弱性。
IDH突变胶质瘤表现出对从头嘧啶合成途径的显著依赖性。该通路在细胞质中启动，涉及二氢乳清酸脱氢酶（DHODH），它将二氢乳清酸转化为乳清酸，这是尿苷一磷酸（UMP）合成的限速步骤。
嘌呤代谢对于GBM存活也至关重要，特别是在DNA修复和放疗抵抗的背景下。从头嘌呤合成途径产生肌苷一磷酸。
