生理与病理下的性别分野：GH分泌与作用的差异
生长激素（GH）由垂体前叶的促生长激素细胞分泌，在成人中主要调节代谢。健康状态下，育龄期女性的GH分泌量可达男性的1.5至3.1倍，这主要与雌激素水平相关。然而有趣的是，两性的血清胰岛素样生长因子-1（IGF-I）浓度却相似，表明雌激素在促进GH分泌的同时，可能抑制了GH在肝脏等外周组织的作用。这种矛盾的现象是理解后续治疗反应差异的关键。研究表明，口服雌激素（非透皮给药）会降低血清IGF-I水平、增加GH分泌需求，并抑制GH的肝脏效应，其机制可能与下调肝脏GH受体表达以及通过增加细胞因子信号抑制因子-2（SOCS-2）来抑制JAK2磷酸化有关。而睾酮则与GH一样，能促进脂肪分解和蛋白质合成。因此，性激素与GH轴的复杂相互作用，为两性在GHD的临床表现和治疗反应上埋下了伏笔。
诊断GHD：性别影响有限但需考虑的因素
成人GHD的诊断主要依赖于GH激发试验，如胰岛素耐量试验（ITT）、精氨酸+生长激素释放激素（GHRH）试验、胰高血糖素刺激试验以及新近批准的口服GH促分泌剂马西莫林（macimorelin）试验。其中，ITT仍是诊断的金标准。总体而言，性别对GH激发试验反应的影响有限。有研究显示，在精氨酸+GHRH试验中，女性的GH峰值高于男性，但这种差异在很大程度上可由体重指数（BMI）的差异解释；在胰岛素耐量试验中则未观察到性别差异。马西莫林试验的诊断性能似乎受年龄、BMI和性别的影响很小。值得注意的是，肥胖，尤其是腹型肥胖，对GH分泌有强烈的负面影响，在解读激发试验结果时需予以考虑。
治疗响应的性别鸿沟：剂量与效果的差异
GH替代治疗是GHD的核心疗法，旨在改善代谢状态。然而，治疗反应存在显著的性别差异。在治疗起点上，女性GHD患者的基线血清IGF-I浓度通常低于男性。在治疗过程中，对于相同剂量的GH，女性患者的IGF-I增幅小于男性，表明其对GH的敏感性较低。因此，女性通常需要比男性更高的GH剂量，才能达到与年龄匹配的IGF-I正常范围。若女性患者同时接受口服雌激素（尤其是炔雌醇）替代治疗，则会进一步降低肝脏对GH的敏感性，从而需要更高的GH剂量；而透皮雌激素对此影响较小。年轻患者、女性（尤其是服用口服雌激素者）的GH需求量最高，而随着年龄增长，所需剂量下降。绝经后未使用雌激素替代治疗的女性，其GH需求量与男性相似。在身体成分的改善上，GH治疗能降低脂肪量、增加瘦体重，但男性在脂肪减少和瘦体重增加方面的获益通常大于女性。
代谢合并症的性别化图谱
GHD导致多种代谢异常，且存在性别差异。身体成分方面，GHD患者普遍存在脂肪量（尤其是内脏脂肪）增加和瘦体重减少。有研究显示，女性GHD患者的体脂率高于男性患者。GH替代治疗后，男性在减少脂肪（特别是内脏脂肪）和增加瘦体重方面表现出比女性更明显的改善。
血脂异常方面，GHD患者常表现出致动脉粥样硬化性血脂谱，但模式因性别而异。男性GHD患者更常见总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）和甘油三酯（TG）升高，而女性GHD患者则更多表现为高密度脂蛋白（HDL）降低和TG升高。长期（>3年）GH替代治疗可改善血脂，但存在性别差异：女性在降低TC和LDL方面效果更显著，男性在降低TG方面效果更明显，两性HDL的升高幅度相似。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在GHD患者中患病率增高。一项荟萃分析显示，男性GHD患者中NAFLD患病率为60%，女性为51%；非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患病率男性为24%，女性为19%。GH替代治疗对肝脏功能有改善作用，能显著降低肝酶水平，且性别似乎不是治疗反应的预测因素。
糖代谢方面，一项大型观察性研究显示，GHD患者中糖尿病的患病率高于预期，且这种超额风险仅在女性中存在。关于GH替代治疗对血糖的影响，研究结果不一。一些长期研究观察到空腹血糖有统计学意义的轻微升高，但糖化血红蛋白（HbA1c）可能改善或保持稳定。女性、较高的BMI、较年轻、从确诊垂体疾病到开始GH治疗的间隔时间较长以及GH治疗时间较短，是新发糖尿病的风险因素。
心血管风险的性别差异与治疗获益
GHD增加心血管疾病风险，这种风险在女性中尤其高，其原因不仅在于代谢合并症负担更重，还在于GHD对心脏和血管功能的直接影响。GHD会导致内皮一氧化氮生成受损，增加外周血管阻力和动脉僵硬度，这可能部分解释了该人群高血压患病率增加的现象。在未接受降压治疗的GHD患者中，男性收缩压更高，而舒张压在两性间相似。血管改变也导致心脏结构和功能异常，包括左心室质量指数降低、每搏输出量减少以及舒张功能不全。女性患者的舒张功能不全比男性更为明显。
GH替代治疗可改善心脏结构和功能，多项研究表明它能增加左心室质量指数，改善左心室收缩和舒张功能。在增加左心室质量指数和改善收缩功能方面未观察到性别差异，但男性在舒张功能改善方面似乎优于女性。尽管如此，在GH治疗期间，非致死性心脑血管事件的发生率在两性间是相似的。
生活质量与死亡率：未竟的平等
在生活质量（QoL）方面，未治疗的女性GHD患者的生活质量比男性更差。经过12个月的GH替代治疗后，女性在QoL上的绝对改善大于男性，但这主要是由于其基线状态更差，两性的相对改善程度是相似的。生活质量的最大改善发生在治疗的第一年内，之后数年持续缓慢提升。
在死亡率方面，证据表明GHD患者死亡率增加，而GH替代治疗可以降低这种风险。然而，获益存在性别差异。多项研究和荟萃分析提示，即使接受GH治疗，女性的标准化死亡率（SMR）仍可能高于一般人群，而接受GH治疗的男性其死亡率可接近甚至低于一般人群。这种差异可能与女性GH剂量相对不足、对治疗反应较差以及潜在的雄激素缺乏等因素有关。
