压力是身体对内部或外部环境变化的适应性反应，对于维持生理和心理平衡至关重要[1]。然而，长期或过度的压力暴露可能会产生有害后果，导致各种神经精神障碍的发展，包括重度抑郁症[2]。许多研究表明，雄性和雌性对慢性压力的反应存在差异[3]。与男性相比，女性更容易受到抑郁症的影响，并且症状更为严重[4,5]。慢性压力对大脑有深远且异质性的影响，其中海马齿状回在重度抑郁症的发展中起着关键的神经生物学作用[6,7]。作为海马的重要亚区，齿状回（DG）在各种认知和情绪过程中起着关键作用，参与学习、记忆形成、情绪调节以及尤其是成年神经发生——即在成年大脑中生成新的神经元[8]。
此外，研究已经明确指出，齿状回中的成年神经发生和神经可塑性受损与重度抑郁症的严重程度直接相关[9,10]。尽管现有文献记录了发情周期和性腺激素对基础成年神经发生不同阶段的影响，但性腺激素在性别特异性反应中的作用（如细胞增殖、未成熟神经元的存活或成熟神经元的存活）仍存在争议。例如，Lagace等人报告称，在齿状回的亚颗粒区，无论发情周期或卵巢切除状态如何，新神经元的增殖或存活均无显著性别差异。此外，他们观察到在氟西汀治疗21天后，雄性和雌性小鼠的亚颗粒区增殖都有所增加[11]。相比之下，Tzeng等人认为性腺激素对压力反应和神经发生存在性别差异[12]。尽管如此，人们认识到在压力条件下，神经发生过程中会发生性别特异性改变，这些改变取决于压力类型的性质、持续时间和时机[13]。
慢性压力会诱导下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的过度激活，从而导致糖皮质激素过量，这会以性别特异性的方式影响齿状回中新神经元的增殖、成熟和存活[14]。产前和青春期前的压力已在多种动物模型中表现出行为、认知能力和海马神经发生的性别特异性反应[15]。在慢性压力下，雄性和雌性受试者中，依赖于齿状回的认知功能（如模式分离）也表现出差异[16]。临床研究表明，电休克治疗（ECT）后海马齿状回体积增加，从而缓解了MDD患者的抑郁症状[17]。此外，许多抗抑郁药的疗效以及抑郁症的缓解和复发与齿状回的正常功能直接相关[18]。有趣的是，齿状回在压力恢复力中的作用在动物模型和人类研究中都有充分的记录。诸如更高的树突棘密度、齿状回体积增加、5-羟色胺受体的兴奋性增强以及神经发生增加等因素都被证明有助于这种压力恢复力[[19], [20], [21], [22], [23]]。
然而，对压力易感性的性别特异性差异及其在齿状回中的分子机制尚未完全理解。虽然在阐明齿状回在重度抑郁症的发展和治疗中的关键作用方面取得了显著进展[10,19]，但介导雄性和雌性之间差异性压力反应的具体途径和因素仍是一个活跃的研究领域。本研究旨在阐明雄性和雌性海马齿状回对七天慢性束缚压力的性别依赖性差异。随后对雄性和雌性小鼠的齿状回区域进行了全面的蛋白质组学分析，目的是识别可能解释雄性和雌性在慢性压力下的不同恢复力和易感性的关键分子途径和关键蛋白质。
