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本文探讨有机阴离子在血浆中的酸碱平衡作用，指出其代谢过程与物理化学特性共同影响强离子差异（SID）。研究显示：1）单羧酸类有机阴离子（如乳酸、丙酮酸）因pKa远低于生理pH，无法有效缓冲，应视为强离子；2）有机阴离子通过钠耦联转运进入细胞代谢，其清除率决定SID变化幅度；3）血浆酸碱调节涉及多 compartments 生理系统，pH变化会触发电解质跨 compartment 红细胞、骨骼等组织的重新分布。研究强调需整合生理代谢与物理化学平衡理论，以准确评估有机阴离子输液对酸碱平衡的影响。
亲爱的编辑：
我们非常感兴趣地阅读了最近发表在《Critical Care》上关于静脉溶液中使用的有机阴离子的代谢命运和酸碱效应的文章[1]。作者提出：（1）有机阴离子是能够直接影响pH值的缓冲剂；（2）这些效应与其代谢过程无关；（3）这些效应最好通过伴随的钠负荷及其对强离子差的影响来解释[1, 2]。
虽然这些观点并不错误，但它们并不全面，且依赖于对不同酸碱解释框架的选择性使用。这可能会在这个长期存在分歧的领域中再次引发混淆。实际上，这些看似不同的观点代表了对同一生理过程的互补性理解。在此，我们针对每位作者的观点进行回应，并提出了一些生理和物理化学方面的解释，以帮助调和溶液中有机酸的酸碱效应。
首先，大多数有机阴离子在人体血浆中并不能发挥有效的缓冲作用。从化学角度来看，缓冲作用是指分子通过可逆的质子结合来抵抗溶液pH值变化的能力。有机酸的缓冲能力取决于其酸解离常数（pKa）和溶液的pH值。单羧酸类有机酸（如葡萄糖酸、乳酸和醋酸）的pKa值远高于生理血浆pH范围[3]。因此，在人体血浆中，它们几乎完全解离，无法缓冲任何酸负荷（见图1A）。因此，将有机阴离子注入分离的人体血浆中的酸碱效应与注入强离子的效果并无不同（见图1B）。由于它们在人体血浆中不能作为有效的缓冲剂，根据Stewart的物理化学框架，应将其视为强离子，从而改变强离子差[4。
生理pH范围内有机酸的酸碱贡献。A：不同pH值下有机阴离子的解离情况。在（生理）pH范围6.9–7.9内，所有有机阴离子都处于完全解离状态，表明其在血浆中的缓冲能力极低。B：有机酸与强离子的pH效应。B图使用Henderson-Hasselbalch方程进行建模。该模型假设强离子差、总弱酸浓度和CO₂分压保持不变。随着有机阴离子浓度的增加，pH值降低。在生理pH范围内，有机酸的效应与强离子的效应一致。
与单羧酸类有机酸不同，柠檬酸是一种三聚体有机酸，意味着它会经历三个连续的解离（或质子捐赠）步骤，每个步骤都有不同的pKa值。其第三解离常数（pKa为6.4）接近生理pH值，因此其缓冲能力较弱[3]。然而，柠檬酸主要以完全去质子的三价阴离子形式存在，理论上每mmol注入的血浆中可贡献约3 mEq的负电荷。实际上，钙离子的结合会部分抵消这种负电荷。虽然在pH较低的液体中（如尿液）柠檬酸可能具有有效的缓冲作用，但在人体血浆中，除非被代谢，否则它会产生强烈的酸化作用[5。
其次，有机阴离子的酸碱效应取决于它们从血浆中的清除情况。当注入有机阴离子的钠盐时，它们作为强阳离子和强阴离子存在，其净强离子差为零。如果将其注入强离子差为正的溶液中（例如血浆），并且在没有其他变化或清除的情况下，其直接效应是减少强离子差并导致酸中毒（见图2A）。然而，有机阴离子会被从细胞外液中清除，以便进行（最终的）细胞内代谢（见图2B）。从物理化学的角度来看，有机阴离子的碱化效应可以通过计算未被伴随的强阳离子所清除的量来估算，从而导致强离子差的增加（见图2C）[4。
（单羧酸类）有机酸的物理化学视角。A：Gamblegram图展示了最终电中性状态的构成成分。有机阴离子作为强离子（红色），导致有效强离子差（SIDe）降低和代谢性酸中毒。B：通过质子连接的单羧酸转运蛋白将单羧酸类有机酸从细胞外液转移到细胞内液。C：去除有机阴离子后的Gamblegram图，显示SIDe增加。此外，pH值的升高伴随着强离子的适度重新分布，导致强离子差略有减小（见第3点），以及A⁻的轻微增加，从而减轻了SIDe的上升幅度。
从机制角度来看，单羧酸类有机分子（如乳酸、β-羟基丁酸和醋酸）的清除是通过膜上的单羧酸转运蛋白与质子一起进行的[6
在细胞内，有机阴离子会与丙酮酸氢酶和柠檬酸循环结合，生成CO2，后者随后通过通气作用被清除或转化为碳酸氢盐。因此，注入13C标记的乳酸会增加13C-碳酸氢盐的含量[7]。因此，确实可以认为可代谢的有机阴离子的注入最终会产生碳酸氢盐，葡萄糖和其他大分子营养素也是如此。然而，有机阴离子注入的酸碱效应主要是由于血浆中强离子的初始清除，而不是随后的CO2产生，因为CO2的总量受到通气的严格控制[8。因此，有机阴离子的代谢本身并不直接导致血浆碱化，但它对于维持使有机阴离子从血浆中清除的梯度至关重要。
在正常情况下，大多数有机阴离子的清除速率足够高，可以支持两种常见的碱化效应描述：钠驱动的强离子差增加和伴随的碳酸氢盐浓度升高。相反，当代谢能力受损或饱和时，有机阴离子的清除减少，导致血浆中有机阴离子积累和持续的代谢性酸中毒[910, 11。
第三，观察到的血浆酸碱变化不能仅归因于注入的钠负荷。当有机酸被完全清除时，血浆强离子差的变化可能主要反映了注入的钠负荷，但血浆并不是一个孤立的溶液。实际上，它是多室生理系统的一部分。pH值的变化会在多个腔室（如红细胞、肌肉、骨骼）中引发缓冲反应。因此，电解质会在各个腔室之间重新分布以保持电中性。许多临床和实验研究表明，pH值的变化与强离子差的相应变化有关，而这并不能完全由注入的电解质负荷本身解释[12, 13]。这些变化主要是由血浆中钠和氯离子浓度的变化引起的。仍需要进一步的实验和体内研究来全面描述这些反应的决定因素和程度。
此外，注入的液体还可以通过其他因素影响血浆pH值，而不仅仅是强离子差。例如，在复苏过程中快速注入晶体液可以扩大血管容积并稀释弱酸（如白蛋白、磷酸盐），从而产生碱化效应。这种效应在透析或缓慢维持液体中并不明显，也不能仅通过评估钠负荷来解释[14。
尽管如此，基于离子平衡的方法——即从可测量的离子电荷平衡（强离子差、弱酸、强离子间隙）来解释有机酸的酸碱效应——确实比依赖推定的代谢途径或仅将其视为碳酸氢盐前体提供了更深入的临床见解。
总之，大多数有机阴离子在人体血浆中应被视为强离子，它们通过（依赖于代谢的）从细胞外液的清除以及随后血浆强离子差和碳酸氢盐的增加来影响酸碱平衡。这些过程可以通过离子平衡参数来充分描述，同时考虑流体动力学的稀释效应和多室电解质的重分布。理解有机阴离子酸碱效应的一个重要概念进展在于认识到生理和物理化学视角的互补性[15。将缓冲生理学与基于电解质的血浆化学相结合，有助于解释复杂的临床酸碱紊乱，并协调静脉溶液中有机阴离子的效应。
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