想象一下，皮肤上反复出现奇痒无比的风团，并且持续数月甚至数年之久，而现有的标准治疗手段却收效甚微——这就是全球约1%人口所面临的困境，慢性自发性荨麻疹（CSU）。这种疾病表现为血管性水肿和/或瘙痒性风团，症状常常持续超过6周。尽管一线治疗采用第二代H1抗组胺药（sgAHs），部分患者可加用抗免疫球蛋白E（IgE）单克隆抗体奥马珠单抗，但仍有大量患者的症状无法得到完全控制，生活质量受到严重影响。尤其是对于那些对现有疗法反应不佳的难治性病例，临床上一直存在着巨大的未被满足的治疗需求。更复杂的是，高达三分之二的患者可能患有自身免疫性慢性自发性荨麻疹（aiCSU），其特点是疾病活动度高、伴有自身免疫性疾病，且对一、二线治疗反应不佳或无反应。这种困境使得探索针对不同病理机制的新疗法成为当务之急。
为了应对这一挑战，近年来涌现出了一系列靶向CSU核心病理环节的新兴药物。研究人员对这些新疗法进行了综述，旨在为临床医生提供最新的治疗选择全景图。这项综述性研究发表于《Drugs》期刊。
为评估这些新兴疗法的疗效与安全性，研究人员主要依赖于对已发表和正在进行中的临床试验数据的系统梳理与分析。研究涵盖了从临床前到临床III期的大量数据，重点关注了针对特定靶点（如IL-4受体α、BTK、KIT等）的药物在CSU患者中的研究结果。关键的研究证据来源于多项设计严谨的随机对照试验（RCT），这些试验纳入了对sgAHs治疗抵抗或不充分的CSU成人患者队列。
不同炎症通路可导致慢性自发性荨麻疹
荨麻疹主要由活化的肥大细胞驱动，它们释放组胺及其他炎性介质，引起瘙痒、血管扩张和组织水肿。然而，触发肥大细胞活化的因素具有异质性，可能涉及辅助性T细胞和自身反应性B细胞通路。具有不同潜在病理机制的CSU会影响对治疗的反应。例如，具有可激活肥大细胞的自身抗体的aiCSU患者，往往对抗组胺药和奥马珠单抗的治疗反应较差。针对不同炎症通路（因此也是不同病因）的新药物治疗可能对难治性CSU病例有用。
新疗法倾向于靶向2型炎症
新兴的潜在药物疗法与人们对CSU发病机制日益精确的理解相一致。其中关键的是2型炎症，涉及肥大细胞、活化的Th2细胞、嗜碱性粒细胞及相关白细胞介素（如IL-4和IL-13）等细胞因子。IL-4/IL-13通路调节幼稚T细胞向Th2细胞分化，也是B细胞中IgE和IgG抗体产生的关键；这两个过程都能促进肥大细胞活化，因此成为CSU治疗中有吸引力的靶点。
肥大细胞在CSU中的核心作用使其成为几种新兴药物的关键靶点。这些靶点包括酪氨酸激酶受体KIT及其配体干细胞因子（SCF），它们调节肥大细胞分化并为其存活所必需；布鲁顿酪氨酸激酶（BTK），它介导（除其他功能外）肥大细胞通过高亲和力IgE受体（FcεRI）产生细胞因子，以及B细胞通过B细胞受体（BCR）分化；以及与IgE非依赖性肥大细胞活化通路相关的受体，如Mas相关G蛋白偶联受体X2（MRGPRX2）。
新疗法的快速起效及对自身免疫的潜在益处
基于临床试验报告，通过上述机制靶向肥大细胞活性的药物在CSU中似乎常常起效迅速。总体而言，度普利尤单抗、BTK抑制剂和巴佐伏单抗在缓解对一线治疗无效/抵抗的CSU患者的症状方面显示出疗效。此外，瑞布替尼、瑞拉布鲁替尼和巴佐伏单抗均与CSU的快速改善相关，可测量的变化在一周内即可出现。在这些治疗中，度普利尤单抗和瑞布替尼已在美国及其他国家获批，用于治疗经H1抗组胺药治疗后仍有症状的CSU成人患者。这些新获批疗法的相对定位目前尚不明确；不过，一项比较度普利尤单抗和瑞布替尼作为附加疗法对sgAHs控制不佳的中重度CSU成人患者疗效的临床试验已经启动。
对于大量确诊或疑似为aiCSU的患者群体也可能有好消息。瑞布替尼在有和没有aiCSU迹象的患者中显示出相似的疗效，并且aiCSU标志物随瑞拉布鲁替尼治疗而下降。瑞拉布鲁替尼的III期开发已计划进行。目前仍在CSU Ib/II期试验阶段推进的药物包括抗KIT单克隆抗体布利奎单抗、Janus激酶抑制剂波伏西替尼和TLL018，以及MRGPRX2抑制剂EVO756。
需要谨慎注意的是，正在开发中的选项需要更多的长期安全性数据。在II期和III期试验中，与安慰剂相比，活性药物的几种重要不良事件更为常见。在BTK抑制剂中，出血事件（包括瘀点）是需要特别关注的不良事件。不过，在瑞布替尼的关键III期试验中未发生严重出血事件。此外，由于转氨酶水平升高的发生率增加，BTK抑制剂芬布替尼的试验已终止；MRGPRX2抑制剂EP262的试验也因安全原因暂停。在CSU的瑞布替尼试验中未观察到转氨酶水平升高，不过一项调查瑞布替尼持续安全性的长期扩展研究目前正在进行中。
本文的综述得出了几个核心结论。首先，尽管有标准疗法，但CSU的顽固症状常持续存在，导致患者生活质量低下。其次，肥大细胞是CSU治疗的关键靶细胞。第三，针对IL-4/IL-13通路（度普利尤单抗）和BTK（瑞布替尼）的靶向药物已证实对难治性CSU有效，并已获得监管批准，为临床提供了新的武器。第四，更多靶向BTK（如瑞拉布鲁替尼、TAS5315）和KIT（巴佐伏单抗）的药物正处于研发后期，显示出快速起效和克服自身免疫机制的潜力。最后，尽管前景光明，但所有新疗法均需更长期的疗效和安全性数据支持，特别是关注BTK抑制剂相关的出血风险和肝毒性问题。
这项研究的意义在于，它系统性地梳理和呈现了慢性自发性荨麻疹治疗领域的最新进展，标志着该领域从传统的抗组胺和抗IgE治疗，迈入了精准靶向多种免疫和细胞信号通路的新时代。这些新兴疗法不仅为对现有治疗无应答的患者带来了新的希望，其针对不同病理亚型（如aiCSU）的潜在疗效，也预示着未来可能实现更个体化的治疗策略。尽管长期安全性和不同疗法之间的定位仍需进一步研究明确，但毫无疑问，这些突破正在重新定义CSU的治疗格局，有望显著改善全球数百万患者的临床结局和生活质量。
