综述：Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症：检测、管理和治疗的当前格局

本文系统综述了罕见遗传病Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的诊疗进展。文章强调该病因症状重叠常被漏诊，并详细阐述了从血清AAT检测到表型/基因型分析的阶梯式诊断策略。管理核心在于生活方式干预与风险规避，目前静脉补充疗法（AAT）是唯一获批的疾病修饰疗法，而新兴的吸入制剂、重组融合蛋白（如INBRX-101）及基因编辑（如CRISPR、RNA编辑平台WVE-006）等疗法正快速改变治疗格局。文章最后指出，整合早期诊断与新型疗法对改善患者长期预后至关重要。

引言

Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是一种常染色体共显性遗传的罕见病，其特征是Alpha-1抗胰蛋白酶（AAT）水平缺乏或功能异常。AAT是一种主要由肝脏合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其核心功能是抑制中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSP），特别是中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）。在AATD患者体内，失控的NE活性会降解肺泡中的弹性蛋白等细胞外基质成分，导致不可逆的破坏，进而形成肺气肿和支气管扩张。此外，错误折叠的Z型AAT蛋白在肝细胞内聚合，可引发肝细胞损伤、纤维化、肝硬化，甚至增加肝细胞癌风险。该病还与罕见的脂膜炎和血管炎相关。

检测与诊断

AATD诊断不足的主要原因在于其肺部表现与哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）重叠，肝脏表现则常被误诊为代谢相关脂肪性肝病（MASLD）。国际指南建议对高危人群进行AAT检测，包括所有COPD患者（尤其是年龄<45岁、吸烟史极少或无者）、影像学提示肺气肿、不明原因的支气管扩张、控制不佳的哮喘以及不明原因的慢性肝病患者。

诊断采用阶梯式方法：

1. 1.
   血清AAT水平检测：作为一线筛查。正常水平约为100–200 mg/dl，≤100 mg/dl需进一步检查。
2. 2.
   表型分析（Phenotyping）与基因型分析（Genotyping）：此为确诊金标准。表型分析可识别罕见等位基因，而SERPINA1基因测序能提供突变的确切证据。与受急性炎症影响的血清水平不同，表型和基因型分析结果更为稳定。
3. 3.
   影像学检查：胸部CT扫描有助于诊断AATD典型的全小叶型和基底部肺气肿，并为疾病进展和治疗效果提供基线评估。

常见的基因型包括PiMM（正常）、PiSZ（中度缺乏）和PiZZ（严重缺乏）。PiZZ基因型在欧美北部和西部人群中发病率约为1/2000至1/5000。

疾病管理

肺部疾病管理

管理策略与COPD类似，强调综合治疗：

• •
  生活方式干预：戒烟是基石，可显著减缓FEV₁（第1秒用力呼气容积）的年下降率。避免职业性粉尘暴露同样重要。
• •
  药物治疗：
  • •
    使用短效β₂激动剂（SABA）作为缓解剂。
  • •
    使用长效β₂激动剂（LABA）和长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）作为维持治疗以减少急性加重。
  • •
    根据血嗜酸粒细胞水平指导吸入性糖皮质激素（ICS）的使用，对于嗜酸粒细胞计数较高的患者，ICS可能减缓FEV₁下降。
• •
  支持治疗：推荐接种流感和肺炎球菌疫苗，急性加重时及时使用抗生素和口服糖皮质激素。制定自我管理计划有助于避免住院。
• •
  肺康复：可改善运动能力和呼吸困难，提高生活质量（QoL），但益处可能无法长期维持。
• •
  长期氧疗（LTOT）：适用于慢性低氧血症患者，有助于维持活动时血氧水平，可能改善生存率。

特异性治疗——静脉补充疗法（Augmentation Therapy）

这是目前唯一获批用于AATD相关肺病的疾病修饰疗法。通过每周静脉输注60 mg/kg的健康人血浆纯化AAT，旨在将血清AAT水平提升至假定的保护阈值（11 µM或≈80 mg/dl）以上，恢复蛋白酶-抗蛋白酶平衡，减缓NE介导的肺泡破坏。

• •
  证据与获益：关键的RAPID随机对照试验及其开放标签扩展试验（RAPID-OLE）表明，补充疗法能显著减缓CT肺密度下降。多项大型观察性研究显示，该疗法与FEV₁下降减慢、生活质量改善及死亡率降低相关。
• •
  适用标准：通常推荐用于严重基因型（如PiZZ、PiZ/null）且已出现肺气肿和中度气流受限（例如FEV₁在30-65%预计值之间）的患者。加拿大指南的推荐范围更宽（FEV₁< 80%）。
• •
  不确定领域：目前无证据表明更高剂量（120 mg/kg/周）更优，且不建议用于当前吸烟者或MZ基因型患者。

介入与外科治疗

对于晚期疾病，可考虑以下介入或外科手段：

• •
  肺减容术（LVRS）：适用于严重症状、明显过度充气且肺气肿分布不均（通常为上叶为主）的精选患者。虽然可改善生活质量和运动功能，但在AATD患者中疗效持续时间可能较短，且某些研究提示其死亡率风险较高，需谨慎使用。
• •
  支气管镜肺减容术（BLVR）：
  • •
    支气管内活瓣（EBVs）：适用于无侧支通气的患者，通过靶肺叶闭塞诱导肺不张，从而改善肺功能和运动耐量。研究表明，对AATD患者有效。
  • •
    支气管内线圈（Coils）：通过机械回缩而非肺叶闭塞来减少肺容积，适用于存在侧支通气的均质或非均质肺气肿。RENEW试验显示了其症状和功能益处，AATD亚组分析也提示其安全有效。
• •
  肺移植：是终末期肺病的唯一根治性手段。AATD患者通常移植年龄更轻。尽管生存获益数据不一，但双肺移植（DLT）通常优于单肺移植（SLT），欧洲呼吸学会（ERS）指出其主要适应症在于改善生活质量。

肝脏疾病管理

AATD相关肝病目前尚无获批的疾病修饰药物。管理重点在于监测肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌的发展。肝移植是治疗晚期肝病的最终手段，并可恢复正常的循环AAT水平。近期专家共识旨在规范肝病的评估、诊断标准和分期，以促进新疗法的开发。

新兴疗法

AATD的治疗格局正在快速演变，多种新策略处于临床试验阶段：

1. 1.
   吸入性AAT制剂：直接将AAT输送至肺部，旨在提高局部浓度，减少肺部炎症。
2. 2.
   重组融合蛋白：如INBRX-101（AAT-Fc融合蛋白），通过延长半衰期减少给药频率。
3. 3.
   基因治疗：
   • •
     RNA编辑：如WVE-006，旨在编辑SERPINA1 Z mRNA上的单碱基突变，使肝脏产生正常的M型AAT。
   • •
     DNA编辑（基因编辑）：如BEAM-302，利用CRISPR碱基编辑技术直接纠正SERPINA1基因中的PiZ变异。
4. 4.
   口服小分子药物：
   • •
     NE抑制剂：如Alvelestat（MLP966），通过口服直接抑制NE活性。
   • •
     正确折叠剂：旨在促进Z型AAT的正确折叠和分泌，减少肝内聚合物积累（如Vertex公司曾开发的相关化合物）。
5. 5.
   皮下给药AAT：如Grifols的Alpha-1 15%研究，旨在提供比静脉给药更便捷的家庭治疗选择。

尽管前景广阔，这些新兴疗法大多仍处于早期试验阶段，其长期安全性、疗效持久性和大规模应用的可行性仍需进一步验证。

结论

Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症是一种诊断不足、管理复杂的全身性疾病。提高临床医生和公众认知对早期诊断至关重要。当前管理依赖于综合支持治疗和静脉补充疗法。对于晚期患者，肺减容术和肺移植提供了选择。未来，吸入制剂、基因编辑和新型小分子药物等创新疗法有望变革治疗模式。然而，要实现改善患者预后的目标，仍需在早期检测、治疗可及性和个体化医疗方面持续努力。