研究背景与目的
维生素D是一种具有多效性的类固醇激素，不仅参与钙稳态调节，还广泛影响免疫和内分泌功能。在生殖医学领域，因其受体和代谢酶在生殖组织中的广泛表达，维生素D对卵泡发育、类固醇激素合成、子宫内膜容受性及免疫调节等环节的潜在影响日益受到关注。尽管相关临床研究广泛开展，但维生素D状态与女性生殖健康结局之间的关联仍存异质性。在此背景下，准确描述特定人群（如不孕症女性）中维生素D不足的真实世界负担，对于解读干预性研究证据和制定针对性临床策略至关重要。本研究旨在利用日本全国多中心数据，评估在不孕症门诊就诊的女性中血清25-羟基维生素D（25(OH)D）水平不足的流行情况，并探究其与人口统计学特征、季节变化及补充剂使用等因素的关联。
材料与方法
本研究为一项回顾性、多中心、基于真实世界数据库的横断面观察性研究，纳入了日本多家不孕症门诊就诊且检测了血清25(OH)D水平的女性数据。最终纳入分析的女性共17,261名。研究主要结局定义为维生素D缺乏（血清25(OH)D < 20 ng/mL），次要结局为维生素D不足（< 30 ng/mL）。季节被预先定义为冬季（12月至次年2月）、春季（3月至5月）、夏季（6月至8月）和秋季（9月至11月）。数据分析采用了描述性统计、Kruskal-Wallis检验、卡方检验以及多变量逻辑回归模型。此外，在一个拥有完整维生素D及复合维生素补充剂信息的亚组中，比较了补充剂使用者和非使用者的25(OH)D水平及维生素D状态分布。
患者特征与维生素D不足的患病率
研究人群的平均年龄为34.9±4.9岁，平均体重指数（BMI）为21.7±3.4 kg/m2。血清25(OH)D的中位水平为16.4 ng/mL（四分位距IQR：12.3–22.3）。维生素D缺乏（< 20 ng/mL）的总体患病率高达66.8%，而维生素D不足（< 30 ng/mL）的患病率更是达到了89.0%。这一高负担在不同季节均有体现，但存在显著差异，其中冬季缺乏率最高（69.2%），秋季最低（60.6%）。
季节变化与补充剂使用的影响
血清25(OH)D水平表现出显著的月度与季节性差异，中位水平在9月份达到峰值，而在冬季最低。这一模式与紫外线的季节性变化规律一致。在补充剂使用方面，数据显示仅有少数女性报告使用了含维生素D的补充剂。与未使用者相比，补充剂使用者的血清25(OH)D中位水平显著更高（21.7 ng/mL vs. 15.3 ng/mL），其维生素D状态分布也更为有利。值得注意的是，在未使用补充剂的女性中，高达94.0%的人处于维生素D不足状态（< 30 ng/mL）。
与维生素D缺乏相关的因素
多变量逻辑回归分析揭示了与维生素D缺乏独立相关的临床因素。更高的BMI与维生素D缺乏的风险增加显著相关（校正比值比aOR：1.05每kg/m2增加）。相反，年龄增长与缺乏风险降低相关（aOR：0.98每岁增加）。在纳入季节因素进行调整的模型中，与冬季相比，秋季发生维生素D缺乏的几率显著降低（aOR：0.59）。此外，输卵管因素不孕（aOR：0.85）和卵巢储备功能减退（DOR）（aOR：0.86）与较低的维生素D缺乏几率相关，但这些关联的解释需谨慎，可能反映了混杂因素或临床管理差异的影响。维生素D状态分类与DOR状态之间未发现显著关联。
讨论与临床意义
本研究证实，在日本不孕症门诊就诊的女性中，低血清25(OH)D水平极为普遍，且呈现出显著的季节性波动，并与肥胖相关。这一发现应被置于更广泛的公共卫生背景下解读，即维生素D缺乏是全球范围内育龄女性的一个常见健康问题，而非不孕症特有的生物标志物。高患病率提示，临床实践中对单次25(OH)D检测结果的解读需格外谨慎，应结合测试季节、患者BMI及生活方式等因素进行综合评估。
研究结果表明，维生素D状态与不孕症特定病因（如DOR）之间缺乏明确、一致的关联，这削弱了将其作为独立不孕症预测指标的临床价值。相反，维生素D水平更多地反映了普遍性的生活方式和代谢风险。因此，其临床意义可能更多地在于为育龄女性提供分层健康咨询，而非直接预测辅助生殖技术（ART）的短期结局。
基于现有证据，对于确诊缺乏且伴有高风险因素（如高BMI、多囊卵巢综合征PCOS、日照严重不足或饮食受限）的女性，补充维生素D可能带来获益。有研究提示，持续补充使血清25(OH)D达到>30 ng/mL，可能改善外周血和子宫内膜的免疫平衡。然而，尚缺乏高质量证据证实常规补充能普遍改善所有不孕女性的生育结局。
结论
综上所述，这项大规模真实世界研究揭示，日本不孕症女性中维生素D不足的负担沉重，且与季节和BMI密切相关。临床实践中，应将维生素D状态评估整合到更广泛的生活方式与代谢风险分层管理中，为患者提供基于循证的个体化饮食、安全日晒和补充剂使用建议，而非将其视为一个孤立的、决定性的不孕症生物标志物。未来需要针对明确定义的高风险亚组开展前瞻性研究和干预试验，以明确维生素D补充在改善生殖结局和整体健康中的确切作用。
