靶向蛋白降解（TPD）技术最初由PROTACs提出，该技术利用了泛素-蛋白酶体系统（UPS）实现蛋白质的降解。然而，PROTACs存在显著局限性：首先，UPS主要局限于细胞质和细胞核内，因此对于许多细胞外蛋白（如细胞因子、抗体）、不溶性蛋白质聚集体（神经退行性疾病的特征）以及细胞器无效；其次，PROTACs依赖于有限的E3连接酶（如CRBN、VHL），这可能导致耐药性的产生，并受连接酶在组织中的分布不均的影响；此外，PROTACs通常具有较大的分子量和双功能特性，这会影响其细胞通透性和药代动力学特性，给药物开发带来挑战。因此，探索基于其他降解途径成为该领域的重要研究方向。
令人鼓舞的是，基于溶酶体的降解策略作为一种新型且互补的方法应运而生，显著扩展了可降解的目标范围。这类策略主要通过两条途径实现：内吞-溶酶体途径（ELP）和自噬-溶酶体途径（ALP）。ELP主要针对膜结合蛋白（包括难以降解的多跨膜蛋白，如GPCRs）和细胞外蛋白，通过受体介导或非受体介导的内吞作用将目标物质导入溶酶体，从而不仅扩大了降解范围，还减少了对外部膜通透性的依赖性，提高了药物设计的灵活性。典型的ELP策略包括溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]；通过ASGPR降解细胞外蛋白的分子工具（MoDE-As）[2]、[7]；转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTACs）[8]；基于GlueBody的PROTACs（GlueTACs）[9]；基于抗体的PROTACs（AbTACs）[10]等（见表1）。ALP则能够降解多种难以被蛋白酶体降解的细胞内目标，如非蛋白质生物分子、受损的细胞器和蛋白质聚集体。代表性技术包括自噬体连接化合物（ATTECs）[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、自噬体锚定嵌合体（ATACC）[18]、自噬靶向嵌合体（AUTACs）[19]、[20]、[21]、[22]以及基于伴侣蛋白介导的自噬（CMA）的降解剂[24]、[25]、[26]（见表1）。此外，ALP还被用于靶向降解膜蛋白，例如基于共价适配体的自噬体连接嵌合体（CApTEC）[27]。同时，结合内吞和自噬机制的融合策略（如EPLA）[28]的发展，进一步扩展了降解范围，能够降解细胞外的寡聚蛋白（如Aβ寡聚体）。
随着溶酶体靶向技术的不断发展，TPD领域迎来了新的机遇。然而，将这些技术转化为临床应用仍处于早期阶段。其进展面临溶酶体途径的复杂性、某些目标降解效率低于基于UPS的途径、以及有效体内递送的挑战。本文旨在深入探讨这一新兴领域的最新进展，重点阐述ELP和ALP技术的设计原理，通过案例展示其治疗潜力，并批判性地分析未来发展方向。
