肝细胞癌（HCC）是第七大常见癌症，也是癌症相关死亡的第五大原因[1]。尽管介入性癌症疗法取得了进展，并且有大量系统药物治疗选择，但由于诊断延迟、已存在的肝脏疾病以及缺乏有效的治疗方法，预后仍然不佳。该疾病的风险因素包括乙型肝炎和丙型肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝炎。因此，传统治疗方法受到现有肝脏损伤的限制，需要更加针对性的治疗方法。
超声介导的微气泡空化，即使用聚焦超声和微气泡，提供了一种可控且针对性的方法，能够调节肿瘤微环境[2]、[3]、[4]、[5]。空化作用，即微气泡在超声作用下的快速膨胀和收缩，可以与周围组织发生机械相互作用，从而引发多种生物效应。有趣的是，肿瘤内部独特的血管网络，特别是那些小而未成熟、发育不良的血管，对微气泡空化引起的机械刺激更为敏感，多项研究观察到在不同压力下血流发生了变化[6]、[7]、[8]。研究还表明，这些效应可能是肿瘤特异性的，不会影响周围组织[9]。
然而，单纯的短暂缺氧可能会使残余肿瘤细胞表现出更强的增殖特性[10]、[11]，这表明空化治疗可以与其他抗肿瘤方法联合使用以获得更好的效果。通常，像HCC这样高度血管生成的肿瘤会表现出增强的通透性和药物滞留，从而导致间质液压力升高[12]。这种压力差异限制了药物在肿瘤内的渗透，降低了治疗效果。幸运的是，超声空化治疗也显示出改善药物渗透到实体肿瘤中的能力[7]、[13]、[14]、[15]、[16]，这可能是由于对肿瘤微环境的机械调节作用。然而，这些空化治疗在改变肿瘤血流和影响药物摄取方面的作用机制仍是一个复杂的现象，需要进一步研究以优化治疗方案，而且许多现有研究的临床转化受到专用实验设备限制。
诊断用超声扫描仪在临床诊断中非常普遍，但其参数空间（波束形成、脉冲周期数、压力/电压和频率）已针对人类成像进行了高度优化。尽管这些系统无法单独产生具有生物效应的超声脉冲（如高强度聚焦超声下的消融作用），但可以通过修改使其产生能够引起微气泡惯性空化的压力[7]、[17]、[18]、[19]、[20]。在诊断探头上实施微气泡空化治疗方案将利用现有的临床设备，实现治疗和成像的集成，从而将临床扫描仪转化为诊疗设备。
此外，超声图像可以量化并提供肿瘤和器官的灌注指标。目前，定量增强超声（CEUS）对脉冲注射的灌注评估通常采用时间-强度曲线（TIC）分析[21]、[22]、[23]。这些数据通常被拟合到指示剂稀释模型[24]中以去除噪声，并提取与血流和体积相关的指标。然而，TIC分析平均了感兴趣区域（ROI）内所有像素的强度，难以区分强度降低和ROI内信号的空间分布。此外，基于强度的TIC指标即使在重复注射中也表现出高度变异性[25]、[26]，进一步加剧了这一问题。定量CEUS研究评估空化治疗对血流变化的影响表明，在脉冲峰值时评估的灌注面积比标准参数更敏感[27]、[28]。然而，不规则的肿瘤血管会导致肿瘤不同区域的血流高度可变[29]、[30]，并且空化治疗对肿瘤内流速的影响也不均匀[8]，这表明在单一点时间评估肿瘤灌注丧失可能无法全面反映肿瘤的血容量。超分辨率技术已被用于更准确地评估肿瘤灌注变化[31]，但由于呼吸运动的影响以及临床系统中的低采样率，这些技术的临床转化受到限制。因此，需要一种定量技术来利用标准临床成像技术评估这些空化治疗对肿瘤血流的空间影响和调节作用。
在这项研究中，我们评估了使用临床扫描仪和临床批准的微气泡进行的靶向超声空化治疗如何辅助肿瘤治疗。我们的目标是开发一种新辅助疗法，用于早期至中期可检测病变的治疗，以改善治疗效果。我们假设惯性空化（由微气泡和长超声脉冲产生）会改变肿瘤微环境，特别是肿瘤的血流、间质液压力和药物递送。我们在小鼠肿瘤模型中通过急性实验验证了这些变化。在临床扫描仪上实施超声条件并实时成像这一过程是实现临床转化的新方法。此外，我们开发了一种新的量化技术——最大强度投影时间面积曲线分析（MIP-TAC），用于空化治疗后的准确肿瘤灌注评估，也可用于未来的治疗监测研究。我们的目标是开发一种基于图像引导的、简单且高度可转化的诊疗技术，用于治疗人类肝癌。
