皮肤作为人体最大的器官，不仅是抵御外界病原体、化学物质和有害环境因素入侵的关键物理屏障，还积极参与体温调节和感觉感知。皮肤伤口愈合不良导致的屏障功能受损，容易引发深部组织感染，甚至可能发展为危及生命的全身性感染，如败血症。
伤口愈合是由止血启动的程序化动态过程，涉及血小板活化、炎症细胞浸润、血管生成和组织重塑等多个阶段。最终，新生皮肤组织经历成熟过程，转变为功能性瘢痕组织或恢复其结构完整性。然而，皮肤损伤后瘢痕形成是一个重大的临床挑战，本质上是愈合过程失调驱动的病理结果。瘢痕形成与多种因素密切相关，包括炎症反应失衡、细胞功能异常和细胞外基质（ECM）代谢紊乱。正常皮肤和瘢痕组织在分子表达、细胞组成和结构组织方面存在显著差异，共同构成了瘢痕形成的病理基础。
当前的瘢痕干预措施多种多样，主要包括激光疗法、放射疗法、冷冻手术、硅酮敷料、加压疗法以及局部注射皮质类固醇和5-氟尿嘧啶等药物。尽管这些方法的主要目标是改善外观和缓解症状，但它们常常受到个体间差异显著、治疗周期长、复发率高以及对深部组织挛缩矫正不足等限制，导致总体治疗效果不尽如人意。鉴于这些局限，瘢痕治疗策略目前正在经历一场范式转变，即从针对成熟瘢痕的纠正性方法转向主动预防、实现无疤痕创面愈合的策略。该策略旨在愈合过程的关键阶段进行干预，通过多层次调控防止瘢痕形成，从而将治疗方法从被动管理转向主动预防。
这篇综述旨在规划一条从被动瘢痕干预到主动功能再生的变革路径。这将通过系统分析伤口愈合的核心机制、总结无疤痕再生模型的决定性特征，并探索涉及构建仿生微环境、调控细胞命运、时序多靶点干预以及整合新兴技术的组织工程策略来实现。
皮肤伤口的愈合过程及影响瘢痕形成的因素
皮肤由表皮、真皮和皮下组织三个连续层组成，共同形成一个关键的物理屏障。表皮是皮肤的最外层屏障，通过角质形成细胞的增殖、分化和最终脱落产生坚韧的角质层，从而实现防止经皮水分流失和抵抗病原体入侵的关键功能。其中散布着黑素细胞和朗格汉斯细胞，分别在紫外线防护和免疫监视中发挥独特作用。真皮位于表皮之下，是一种富含I型和III型胶原蛋白及弹性纤维的致密结缔组织，共同构成了皮肤强度、韧性和弹性的力学基础。该层还包含神经、血管、毛囊、皮脂腺和汗腺等关键结构，分别促进感觉传导、体温调节和分泌/排泄。皮下组织是皮肤的最深层，主要由脂肪细胞组成，从而实现机械缓冲、隔热、能量储备和塑造身体轮廓等关键功能。这三层的协调互动共同维持了机体内环境稳态。
伤口愈合是一个旨在修复受损组织和随后恢复皮肤屏障功能的协调、多阶段的生物过程。伤口愈合通过四个连续且部分重叠的阶段展开，由止血启动，随后是炎症和增殖，最终以组织重塑结束。伤口愈合的最初三个阶段（止血、炎症和增殖）旨在实现伤口闭合、恢复基本功能，并为后续的重塑阶段建立必要的组织和结构基础。因此，许多旨在加速愈合和提高修复质量的策略主要针对这三个初始阶段。然而，每个阶段都有其独特的细胞和分子事件，它们被协调以实现特定的生理目标，阶段之间的紧密联系和有序进展共同确保了修复的完成。因此，任何阶段内稳态的破坏都可能扰乱这个高度协调的序列，导致愈合进程受损，并从再生转向病理性瘢痕形成。深刻理解这些阶段特异性机制对于揭示伤口愈合的生理规律和解释纤维化疾病的病理基础至关重要。
止血期是损伤后立即开始的反应，其特征是通过凝血迅速止血并形成临时基质，从而启动整个修复级联反应。血管损伤后，触发的血小板活化和聚集提供了初始的物理封堵，随后启动凝血级联反应将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，最终形成结构性的纤维蛋白网络。除了形成机械性栓子外，血小板还通过释放多种生长因子（如PDGF、TGF-β）充当关键的信号中心，启动愈合、调节炎症和血管生成，并直接调节成纤维细胞增殖和胶原合成，从而共同驱动伤口修复。鉴于这些关键作用，血小板的治疗潜力已被离体利用。因此，从浓缩的自体血小板中提取的富血小板血浆（PRP）被视为生长因子的浓缩库。其作用机制涉及外源性递送高浓度生长因子，协同加速组织修复、调节炎症和抑制病理性瘢痕形成。
炎症期从损伤后数小时持续到数天，致力于免疫防御和清除坏死组织，从而为后续的修复程序奠定基础。炎症细胞招募的初始波次涉及中性粒细胞，它们被迅速招募到伤口处，负责清除病原体和坏死碎片。随后，单核细胞浸润伤口并分化为巨噬细胞。然后这些细胞充当指挥中心的角色，通过执行吞噬清除并同时分泌各种细胞因子和生长因子来协调修复过程，并促进向增殖期的过渡。炎症反应的强度和持续时间对瘢痕形成具有双重影响。受控良好的炎症反应有助于修复，而过度或延长的炎症状态则会阻碍愈合并促进病理性瘢痕形成，其机制是上调促纤维化因子（如TGF-β、TIMP-1），从而破坏胶原代谢、诱导过度沉积并导致异常排列。炎症细胞因子IL-6和IL-10在调节炎症反应中起着关键作用，其中IL-10通过减轻炎症促进愈合，而IL-6的过表达与病理性瘢痕增生密切相关。与容易形成增生性瘢痕的组织相比，那些愈合后疤痕最小的组织，如口腔黏膜，通常表现出较低的肥大细胞数量和较低的活化水平。过度炎症不仅延迟伤口闭合，而且进一步驱动纤维化，因为慢性伤口中的巨噬细胞吞噬真皮Wnt抑制剂SFRP4，从而建立持续的Wnt信号活性。
增殖期标志着实质性修复事件的开始。其核心过程包括形成肉芽组织以填充缺损、通过再上皮化重建屏障以及建立新的血管网络。成纤维细胞作为此阶段的关键效应细胞，迁移至伤口处，增殖并分化为肌成纤维细胞，然后合成并分泌大量ECM成分（如胶原蛋白）以构建肉芽组织基质，从而为进一步修复提供关键的结构支持。然而，成纤维细胞的过度活化和此阶段的异常胶原沉积是瘢痕形成的主要驱动因素。在瘢痕形成中，成纤维细胞的行为变得失控，表现为过度活化、分化为持久的肌成纤维细胞、合成无序的ECM以及抵抗清除。相比之下，无疤痕愈合中的成纤维细胞行为是可控的，其活化、功能发挥和清除过程受到精确的时间调节。这最终实现了真皮结构的功能性再生，而不是纤维化修复。同时，活化的内皮细胞产生新的毛细血管芽，形成广泛的微血管网络，从而为支持肉芽组织的高代谢需求提供必要的氧气和营养物质。然而，研究表明，过度的微血管生成与瘢痕形成密切相关，而抗血管生成策略可能有助于减少疤痕。再上皮化关键依赖于角质形成细胞的迁移和增殖。涉及皮脂腺、汗腺和毛囊等皮肤附属器再生的表皮恢复与瘢痕形成机制密切相关。除了在上皮再生中的直接作用外，角质形成细胞还通过分泌各种信号分子（如TGF-β1）来调节真皮成纤维细胞的活性，从而影响胶原合成和沉积。
重塑期是伤口修复的终末阶段，是最终决定瘢痕质量的关键时期。所有先前的分子行为和细胞事件在此阶段转化为两个最终的宏观结果：瘢痕性愈合和无疤痕愈合。重塑期的特征是伤口从重建转向成熟，包括ECM交联、胶原纤维重排和新形成血管退化等关键过程。此阶段的核心目标是通过优化和强化现有基质来增强组织功能。例如，最初沉积的III型胶原蛋白逐渐被更强、更成熟的I型胶原蛋白所取代。通过持续的降解和再合成，胶原纤维经历主动重塑并沿着皮肤的张力线有序排列，从而优化愈合组织的结构和强度。然而，胶原蛋白过度沉积或降解受损导致其在真皮内病理性积聚，这是增生性瘢痕等纤维增生性疾病的核心病理特征。此阶段的另一个关键事件是新生血管的退化和功能性微循环的建立。然而，持续或不完全退化的血管会引发局部血液供应和代谢紊乱，从而显著促进病理性瘢痕的发展。此外，在分子水平上，重塑期间持续的TGF-β信号驱动瘢痕病理，而抑制该通路是减少瘢痕的潜在治疗策略。
总之，皮肤伤口愈合的连续阶段共同决定了愈合组织的最终形态。止血期异常的纤维蛋白沉积、炎症期失调或延长的免疫反应、增殖期异常的成纤维细胞活化和不平衡的血管生成，以及重塑期胶原蛋白合成和降解的紊乱，都是病理性瘢痕形成的关键驱动因素。因此，最佳的抗瘢痕策略应将其重点从对抗纤维化转向积极促进再生。这需要精确的、阶段特异性的协调愈合过程，以恢复皮肤的天然结构和生理功能。
无疤痕再生模型
不同物种对组织损伤的反应差异显著，涵盖了从完全的结构和功能恢复到以纤维组织沉积为特征的瘢痕形成的广泛连续谱。一个代表性例子是人类皮肤，重大损伤后的修复通常以无功能性瘢痕组织告终，导致原始结构和生理功能的永久丧失。无疤痕愈合能力是在多个生物系统中观察到的进化保守特征，特别是早期人类胎儿、埃及刺鼠（Acomys cahirinus）、钝口螈（Ambystoma）、爪蟾（Xenopus）和斑马鱼。这些经典模型引发独特的修复机制，产生具有其天然结构和功能的再生组织。再生医学的一个主要目标是系统阐明具有强再生能力的物种和再生潜力有限的物种之间的关键细胞和分子差异。利用这些见解，核心方法涉及开发基于组织工程构建体的靶向干预措施，以精确协调人类伤口愈合，最终旨在用功能性组织再生替代修复性瘢痕形成。
早期人类胎儿皮肤的无疤痕愈合
无疤痕胎儿伤口愈合是再生医学的理想模型，与成人观察到的以瘢痕形成为终点的纤维化修复形成鲜明对比。这一过程由一个高度协调的再生微环境驱动，通过精确调节炎症、细胞活动和ECM重塑来实现完美的组织恢复，而不是纤维化。无疤痕胎儿修复是在独特的子宫内环境中进行的，伤口持续浸泡在羊水中，羊水维持无菌、稳定的温度和高浓度的生长因子，创造了理想的外部再生微环境。此外，与成人伤口相比，胎儿伤口表现出更高的糖胺聚糖（GAGs）水平，特别是透明质酸（HA）和硫酸软骨素（CS）。这种独特的GAG谱有助于维持高度水合的促再生微环境，并支持细胞迁移和增殖。胎儿皮肤的无疤痕愈合关键依赖于其低炎症微环境，这归因于其未发育完全的免疫系统。其特征是伤口部位几乎没有中性粒细胞和巨噬细胞浸润，从而避免了成人修复中过度炎症通常引发的组织损伤、氧化应激和促纤维化信号激活。因此，这一过程从根本上消除了病理性瘢痕形成的关键驱动因素。在分子水平上，胎儿样细胞和分子表型的微妙平衡深刻影响着再生结果。在胎儿伤口中，促纤维化的TGF-β1/2表达显著低于成人，而促进正常增殖和有序迁移的TGF-β3和FGF则相对高表达并发挥主导作用。独特的细胞因子谱从根本上改变了胎儿成纤维细胞的行为。这些胎儿细胞能够熟练地组装富含III型胶原纤维的高质量ECM，同时避免成人中出现的过度增殖和肌成纤维细胞分化，从而防止无序的胶原蛋白积聚和组织收缩。通过复制胎儿再生环境的关键特征，包括激活的真皮成纤维细胞、最小的肌成纤维细胞转化和减弱的炎症，基于硅酸盐的生物活性材料显示出显著的抑制瘢痕形成的功效。此外，胎儿细胞本身具有很强的内在再生能力。它们的干细胞和祖细胞处于高度未分化和增殖状态，能够精确感知和响应再生信号，从而有效地重建具有皮肤附属器的完整皮肤结构。这实现了功能性再生，而不是瘢痕修复。因此，设计模仿胎儿ECM特征的智能生物材料有望精确调节早期愈合阶段的免疫反应，抑制过度炎症，并重编程成纤维细胞表型以逆转其纤维化倾向，从而引导伤口走向有序再生。这些调节作用得到了临床前证据的支持，尽管它们向临床应用的转化需要进一步验证。
刺鼠（Acomys cahirinus）的大面积皮肤再生
刺鼠（Acomys cahirinus）是迄今为止发现的唯一能够完美再生大面积皮肤和多种组织类型的哺乳动物。遭受严重损伤后，刺鼠皮肤表现出加速的伤口闭合，并超越了单纯的修复，实现了真正的再生，重建了包含毛囊、真皮、分泌腺和肌肉组织的功能性皮肤结构。刺鼠皮肤再生过程中的ECM表现出广泛的透明质酸沉积，且刺鼠皮肤组织具有较弱的生物力学特性。这种独特的软组织环境不仅为细胞迁移提供了适宜的机械和生化条件，也强调了构建特定再生微环境的重要性。在刺鼠伤口修复过程中，损伤信号诱导成纤维细胞、免疫细胞和表皮细胞之间多方面相互作用的精确调节。新的毛囊和腺体主要在III型胶原蛋白组成的篮状网络中形成，这种特定的ECM结构是完美无疤痕再生的标志性特征。此外，刺鼠伤口愈合表现出精确的免疫调节，其特征是巨噬细胞表型的快速转换及其与调节性T细胞的协调互动，共同维持了严格调控的炎症过程。实验性抑制刺鼠的YAP会延长肌成纤维细胞的存留并促进纤维化，而强制激活YAP则可防止其形成。这一证据表明，YAP活性的适应性进化调控对其无疤痕再生至关重要。因此，刺鼠的典范案例突显了哺乳动物结构再生的一个有前景的策略：促再生工程微环境、细胞命运的精确控制以及阶段特异性免疫调节的协调整合。这一策略得到了刺鼠模型临床前证据的支持，但其在人类伤口愈合中的可行性和有效性仍有待通过进一步的转化研究来验证。
两栖动物（钝口螈）的组织再生
两栖动物，特别是蝾螈，在脊椎动物中表现出最非凡的再生能力，能够再生复杂的解剖结构，包括截肢肢体的完全再生。钝口螈的组织再生不仅以快速上皮化为特征，其核心机制在于成功激活多能祖细胞，这为重建复杂功能组织奠定了基础。与哺乳动物细胞有限的分化潜能不同，钝口螈的核心优势在于细胞命运重编程：伤口区域内的成熟细胞发生去分化以获得祖细胞样表型，最终聚集形成驱动再生的芽基。这个芽基在保持活跃增殖的同时，保留了精确的位置记忆，从而驱动再生结构的准确形态发生。同时，关键胚胎信号通路（包括Wnt、FGF和BMP）的时间调控性重新激活，指导芽基细胞的增殖、分化和空间模式化。蝾螈的伤口愈合不仅依赖于特定的ECM成分（如HA），还受益于损伤时真皮腺体高浓度释放的生物活性肽（如AMPs），这两个因素协同增强了再生反应。蝾螈的完美再生机制不仅揭示了整合细胞命运、信号时序和微环境等多个因素的重要性，也为未来治疗和预防人类纤维化疾病策略的发展提供了宝贵的启示。
斑马鱼的复杂组织再生模型
斑马鱼是研究脊椎动物组织再生的经典模型系统，能够实现包括鳍、心脏和神经组织在内的多个器官的完美再生。斑马鱼显示出愈合大面积皮肤缺损的非凡能力，能够快速无疤痕地实现组织再生。与斑马鱼鳍再生依赖芽基机制不同，皮肤修复采用一种由快速上皮闭合启动的独特的非芽基机制。快速上皮化触发斑马鱼皮肤再生，角质形成细胞通过依赖于功能性TGF-β/整合素信号的片状伪足突起执行集体迁移。斑马鱼皮肤的快速上皮化也源于其鳍结构作为迁移上皮细胞的储备库。这些常驻细胞具有高迁移能力，能够快速覆盖邻近区域的伤口。斑马鱼鳍通过其固有的再生能力影响皮肤修复，这一过程依赖于高度宽松的免疫微环境。斑马鱼表现出快速且适度的免疫反应，其巨噬细胞和T细胞表现出修复表型。这些因素共同作用，通过精确调节炎症信号的时间，为再生奠定了基础。此外，指导免疫细胞运输、减轻炎症浸润、维持基质金属蛋白酶稳态以及调节多能祖细胞介导的芽基形成的治疗性调节，可以有效促进斑马鱼幼鱼尾鳍再生。在分子水平上，包括Wnt/β-catenin和FGF在内的信号通路的恢复，在斑马鱼再生过程中以时间和空间定义的方式协调芽基细胞的增殖和分化。值得注意的是，其TGF-β信号受到精细调节，从而有效防止纤维化反应的启动。因此，细胞重编程潜能、免疫环境和严格控制发育通路激活的集体调节，为实现功能性组织再生提供了可行的策略，这在斑马鱼皮肤修复和鳍再生中得到了证明。
鹿角的周期性再生
鹿角的周期性再生代表了哺乳动物器官水平无疤痕修复的罕见例子，这不是单纯的伤口愈合，而是一个程序化的、精确调控的年度器官再生事件。鹿角再生的核心机制在于鹿角顶端多能干细胞的周期性激活。利用其强大的增殖和分化潜能，这些细胞团快速形成胚胎样间充质结构，并分化为成骨细胞和其他细胞，从而完成骨骼框架的快速构建。受鹿角结构信号启发的骨诱导移植体显示出增强的内源性BMSCs招募及其向鹿角生成祖细胞的转化。这种反应协调了耦合的骨沉积与伴随的血管化、神经支配和免疫调节，以实现快速骨化。细胞行为表现出的显著可塑性表明，通过靶向干预引导细胞命运具有促进组织再生的潜力。此外，鹿茸组织损伤会触发特定任务成纤维细胞群的形成，并重塑常驻免疫细胞的功能状态。损伤后，驯鹿背部皮肤的成纤维细胞启动促炎基因转录并形成疤痕，其机制类似于人类和小鼠的伤口愈合，而鹿茸皮肤则通过成纤维细胞介导的促再生遗传通路激活实现再生愈合。再生的成功也在很大程度上依赖于高度特化的局部微环境。鹿角组织含有丰富、致密的血管网络，为细胞增殖提供充足的营养支持。总之，鹿角再生根本上依赖于骨膜干细胞的强大增殖和分化，这是由特化的成纤维细胞和促再生免疫微环境协调的。这突显了为实现器官水平再生，细胞行为与局部微环境之间复杂协调的迫切需要。
其他无疤痕再生模型
自然界呈现了一系列具有不同无疤痕愈合能力的动物模型，包括黑熊、宽吻海豚、转基因小鼠和环节动物。黑熊表现出缓慢的伤口愈合，尽管长期禁食和不活动，但疤痕最小。这表明它们独特的新陈代谢状态（低代谢、弱炎症和特定的保护性蛋白表达）创造了一个促再生的免疫微环境，可能促进无疤痕伤口愈合。水生哺乳动物，如宽吻海豚，在海洋环境中实现快速无疤痕的皮肤愈合。这种能力机制上与其水生环境独特的免疫调节特性和高的表皮更新率有关，表明外部环境因素和表皮稳态显著影响修复。Aldh1a2基因修饰的小鼠模型揭示了哺乳动物组织再生的遗传调控基础。该模型表现出显著的外耳道再生能力。其机制涉及激活内源性Aldh1a2基因或外源性补充视黄酸，诱导成纤维细胞向多能状态转变，从而重建耳廓内的软骨和神经组织。这一发现证实，调节特定的遗传通路可以直接启动哺乳动物内在的再生程序。低等动物模型，如涡虫和环节动物，代表了再生的终极形式。涡虫几乎无限的再生能力依赖于其广泛分布的成体干细胞、精确的位置记忆系统和精确的分子调控机制，而某些环节动物可以重建完整的身体节段。这些多样化的无疤痕模型共同证明，完美的再生可以通过多种进化途径实现，包括生理适应、基因调控或干细胞驱动的完全重建。更深入地理解其潜在机制为开发基于组织工程的靶向干预策略提供了新见解，并为临床瘢痕预防和治疗提供了多样化的治疗靶点。
无疤痕再生机制的比较综合
尽管上述无疤痕再生模型（包括哺乳动物、两栖动物和鱼类）具有不同的进化起源和解剖结构，但比较分析揭示了它们再生机制的显著趋同性。这种趋同性不仅将它们与成人观察到的纤维化伤口愈合区分开来，还能提取出保守的调控机制，从而为将无疤痕表型转化为人类疗法奠定基础。值得注意的是，这些共同机制的临床可转化性差异显著：一些已进入工程探索阶段，而另一些则主要作为生物学观察结果，面临着转化的根本性挑战。
首先，在免疫调节方面，无疤痕模型中的免疫系统从被动抑制转变为主动调节，涵盖免疫静息和免疫可塑性。早期人类胎儿皮肤通过免疫静息（低炎症）实现无疤痕愈合，避免了促纤维化信号级联。相比之下，像刺鼠、蝾螈和斑马鱼这样的物种则采用免疫可塑性，主动调节炎症细胞并严格控制炎症微环境，以防止成人修复中典型的持续性促纤维化炎症。值得注意的是，模仿这种受控的免疫微环境是临床转化最有前景的方向之一。工程学方法，例如通过生物材料递送抗炎或调节性细胞因子，已成功重编程动物模型中的免疫表型，基
