当超过5%的肝细胞出现脂肪变性且无酒精或药物等次要因素时，这种情况被称为非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。NAFLD包括一系列进展性疾病，如单纯性肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、纤维化、肝硬化和肝细胞癌[1]。NAFLD是一个全球性的健康问题；目前全球约有25%的人口患有NAFLD[2]。
铁死亡是一种特殊的程序性细胞死亡类型，其特征是对铁的依赖性和氧化应激的存在。与其他形式的细胞死亡不同，铁死亡通常不受半胱天冬酶抑制剂的影响，且核形态无明显改变，半胱天冬酶-3活性也不会增加[3]。这些特征将铁死亡与自噬、坏死和凋亡等已知的细胞死亡形式区分开来[4]。铁的过度积累会导致铁诱导的芬顿反应、有毒的活性氧（ROS）和脂质过氧化，这是铁死亡的典型特征[5]。越来越多的临床研究表明，肝铁积累与NASH的发病机制密切相关[6]。研究表明，阻断铁死亡可能防止NAFLD向NASH的进展。因此，铁死亡机制对NAFLD的病理过程至关重要[7]。在铁死亡过程中，细胞会产生脂质过氧化物产物，这可能导致炎症和肝炎症加重[8]。反过来，炎症环境又会进一步诱导铁死亡，形成恶性循环。例如，NASH患者肝脏中的铁沉积区域与巨噬细胞相关炎症的积累区域呈正相关，表明炎症和铁死亡可能相互促进[9]。此外，减少与铁死亡相关的脂质过氧化物可能有助于减轻脂质积累，而脂质ROS则可能通过促进脂滴的形成而加重肝脂肪变性[10]。因此，恢复涉及铁死亡和炎症反应的肝铁稳态可能是对抗NAFLD症状的有效策略。
法尼醇X受体（FXR）是核受体家族的重要成员，在小肠和肝脏中广泛表达。它作为胆汁酸代谢的中心调控枢纽，在维持体内肝脂质代谢和葡萄糖稳态方面起着关键作用[11][12]。研究表明，FXR激活可以通过降低胆汁酸依赖性的脂质吸收并激活FXR及其靶基因来预防NAFLD[13][14]。最近的研究表明，FXR是铁死亡的有效转录调节因子。在小鼠肝细胞和人类诱导多能干细胞（IPSC）衍生的肝细胞中激活FXR可以上调关键的铁死亡抑制基因，从而抑制脂质过氧化和铁死亡[15]。此外，FXR通过调节与铁死亡相关的基因转录，保护急性肾损伤免受顺铂的伤害[3]。FXR作为NAFLD治疗靶点的认识还扩展到了其对抗炎反应的保护作用[16]。
因此，FXR被认为是治疗NAFLD的有希望的靶点。然而，目前缺乏能够同时有效调节FXR、抑制铁死亡和减轻炎症反应的天然化合物。奥贝胆酸（OCA）是一种备受关注的FXR激动剂[17]；然而，FDA因OCA可能导致严重的肝损伤（包括死亡）和剧烈瘙痒而发出了警告。肝功能严重受损的患者应特别注意避免过量服用[18]。NAFLD的治疗和预防仍缺乏有效的方法。美国政府于2024年批准了一种新药Resmetirom用于治疗由NASH引起的肝纤维化[19]。这种口服选择性药物特异性作用于甲状腺激素受体β（THRβ），似乎不会影响体重或葡萄糖代谢，但可以改善肝纤维化、减少肝损伤和降低肝脂肪含量[20]。鉴于NAFLD的全球性风险，寻找更安全的药物和新的治疗手段至关重要。
胡芦丁（HES）是一种存在于柑橘类水果中的天然黄酮类化合物，常见于葡萄柚皮、橙皮、柑橘皮和其他传统药材中[21]。多项研究表明，HES可以通过调节线粒体动力学和抑制脂肪酸合成的关键酶来抑制脂质合成并减轻肝脂肪变性[22]。同时，它还可以通过调节脂肪细胞的功能促进脂质分解和抑制脂质积累，显示出其在抗NAFLD中的治疗潜力[23]。此外，HES还可以抑制铁死亡并促进糖尿病伤口的愈合[24]。因此，HES具有改善肝脂质代谢的潜力。然而，目前尚无研究报道其是否可以通过靶向和激活FXR来协同减轻NAFLD，从而同时抑制铁死亡和炎症反应。因此，本研究的目的是确定HES是否通过激活FXR来减轻NAFLD，同时抑制炎症反应和铁死亡。据我们所知，这是首次探索HES作为FXR激活剂在NAFLD背景下调节铁死亡和炎症的潜在作用和机制的研究。我们的发现可能为FXR靶向的NAFLD治疗提供新的候选化合物。
