引言
疼痛仍然是一个重要的临床挑战，尤其是在伴随对阿片类镇痛药的耐受性和依赖性发展的情况下。长期使用阿片类药物（如吗啡）会导致神经适应性改变，降低其镇痛效果并增加滥用和依赖的风险。不足的疼痛缓解和药物依赖的结合问题凸显了替代或辅助治疗方法的重要性，这些方法可以在不加剧不良反应的情况下提供有效的镇痛效果。在潜在的候选物质中，大麻二酚（CBD）作为一种大麻（Cannabis sativa）中的非精神活性成分，由于其广泛的药理特性（包括镇痛、抗炎、抗焦虑和神经保护作用）而越来越受到关注。最新研究表明，CBD通过多种机制提供疼痛缓解，包括间接调节内源性大麻素信号传导、激活瞬时受体电位香草酸型1（TRPV1）受体、与5-羟色胺5-HT1A受体相互作用以及抑制促炎细胞因子的释放。与Δ9-四氢大麻酚（THC）不同，CBD没有致幻作用，使其成为更有优势的治疗剂。临床前研究显示，CBD在多种实验模型中都能减弱疼痛和炎症反应，例如卡拉胶诱导的炎症、神经病理性疼痛和福尔马林测试。然而，大多数研究仅针对非依赖性动物，因此在了解CBD在阿片类药物依赖背景下的潜力方面存在明显空白。
福尔马林测试是一种广泛使用的疼痛模型，包括急性和持续性炎症成分。将福尔马林注射到爪部会引起特征性的双相反应：一个急性、短暂的阶段（早期阶段），反映直接的感觉神经元激活；随后是一个持续的阶段（晚期阶段），与炎症过程和中枢敏化有关。这一模型特别适用于评估对急性和炎症性疼痛都有效的镇痛剂。尽管CBD在未处理动物中的抗痛效果已经得到证实，但在吗啡依赖性动物中的效果仍不确定。阿片类药物依赖性已被证明会改变疼痛感知并重组中枢神经系统通路，从而可能影响其他镇痛剂（如CBD）的效果。确定CBD能否缓解阿片类药物依赖者的炎症性疼痛至关重要。这项研究不仅加深了我们对大麻素药理学的理解，还探索了可能有益于阿片类药物依赖患者的治疗策略。在本研究中，评估了CBD在脑室内注射对吗啡依赖性和非依赖性大鼠福尔马林诱导的疼痛反应的影响。通过比较两组中CBD的剂量依赖性效应，本研究旨在确定CBD在阿片类药物依赖条件下是否仍能保持其镇痛效果。
动物
使用了84只雄性Wistar大鼠（来自伊朗德黑兰巴斯德研究所，体重230–270克）。动物在受控条件下饲养（12小时光照/黑暗周期，22 ± 2°C，相对湿度50-60%），可自由获取标准饲料和水。所有程序均获得沙希德贝赫什蒂医科大学动物伦理委员会的批准（IR.SBMU.AEC.1404.020），并遵循《赫尔辛基动物研究宣言》进行。动物被适当处理并适应实验环境。
福尔马林诱导疼痛模型的评估
福尔马林注射引发了明显的双相疼痛反应，包括一个急性的早期阶段和一个晚期的炎症阶段。双向重复测量方差分析（ANOVA）显示处理和时间的主效应显著，以及时间×处理的交互作用也显著[F(11,143) = 5.97, P<0.001]，表明随着时间的推移，福尔马林注射组和盐水注射组之间的疼痛行为存在差异。使用Tukey多重比较检验进行的事后分析进一步证实了这一点。
讨论
本研究调查了CBD对福尔马林测试引起的炎症性疼痛的镇痛效果。研究结果总结如下：（1）首先，吗啡暴露并未显著改变对福尔马林的基线疼痛反应，表明与吗啡依赖性相关的神经适应性变化并未显著影响基本疼痛感知。这些结果是在雄性大鼠中获得的；然而，考虑到大麻素药理学的性别差异……
CRediT作者贡献声明
Zahra Aalidaeijavadi：撰写初稿，数据整理。Fariba Khodagholi：撰写、审稿与编辑，监督，方法学设计。Abbas Haghparast：撰写、审稿与编辑，监督，数据分析，概念构建
利益冲突声明
☒ 作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本研究基于伊朗国家科学基金会（INSF）资助的项目（项目编号4047445）。此外，伊朗德黑兰沙希德贝赫什蒂医科大学神经科学研究中心也提供了支持（资助编号43014049-1404/06/31）。作者还感谢Masoud Seddighfar博士在动物立体定向手术方面的帮助。
