阿尔茨海默病（AD）是一种以进行性认知衰退和记忆丧失为特征的神经退行性疾病（Chen S等人，2024年）。随着全球人口老龄化，AD的发病率正在上升，给公共卫生系统带来了越来越大的负担（Ayton S等人，2025年）。除了已知的β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau缠结外，最近的研究强调了突触功能障碍在AD早期记忆障碍中的关键作用（Jin SX等人，2025年）。具体来说，突触可塑性和传递的缺陷被认为是疾病进展的核心。
在兴奋性突触中，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体（AMPARs）的运输和调节对于突触强度和可塑性至关重要，而这些都是学习和记忆的基础（Li J等人，2025年）。AMPARs由四个亚基组成：GluA1、GluA2、GluA3和GluA4。在成人大脑中，最常见的AMPARs形式是GluA1/GluA2异二聚体，这使得这两个亚基对突触功能尤为重要（Taoro-Gonzalez L等人，2018年）。在AD中，这些亚基的运输变化导致AMPARs表面表达的改变，破坏了突触可塑性并导致认知缺陷（Choi GE等人，2018年）。
我们最近的研究表明，在AD模型中GluA1的运输受到干扰（Luo M等人，2024年）。在AD的早期阶段，GluA1在Ser831位的适当磷酸化可以增强其在细胞膜上的表达；而在后期阶段，该位置的过度磷酸化会导致含有GluA1的AMPARs重新分布，从而降低其表面表达。此外，我们发现GluA2在细胞膜上的表达与长时程增强（LTP）的衰减直接相关（Dong Z等人，2015年）。早期阻断GluA2的内吞作用可以对抗由强烈刺激引起的衰减机制。然而，AD中GluA2运输失调的分子机制，包括它是否由过度的内吞作用驱动以及这一过程与上游β-淀粉样蛋白信号传导的关系，仍不清楚。
Clathrin介导的内吞作用在调节神经元细胞表面受体周转中起着关键作用，GluA2的内化依赖于这一途径（Hardt O等人，2014年）。GluA2的C端结构域与适配蛋白复合体2（AP2M1）的μ亚基相互作用，促进其进入clathrin包被的凹陷中。此外，GluA2还可以与鸟苷核苷酸交换因子BRAG2结合，促进clathrin包被囊泡的形成并启动内吞作用（Collingridge GL等人，2010年）。设计用于靶向这些相互作用位点的干扰肽，如G2CT（Yoon BJ等人，2009年）和GluA2-3Y（Ge Y等人，2010年），已被证明可以竞争性地结合AP2M1或BRAG2，从而阻断它们与GluA2的相互作用。这导致GluA2表面表达的增加，并已被证明可以改善健康小鼠的学习和记忆（Migues PV等人，2016年）。然而，这些肽在AD背景下调节GluA2内吞作用的有效性，以及此类干预是否可以改善AD模型中的突触可塑性和认知功能，仍有待实验验证。
在本研究中，我们探讨了GluA2运输功能障碍在AD中的作用。我们的结果显示，在AD中，GluA2的内吞作用增加，导致其表面表达减少，细胞质中的水平升高。重要的是，我们发现GluA2与AP2M1之间的相互作用在AD中显著增强。通过使用G2CT肽竞争性地阻断这种相互作用，我们能够恢复GluA2的表面表达。这种干预改善了AD小鼠的海马突触可塑性，并显著增强了学习和记忆。值得注意的是，我们的研究重点在于纠正与AD病理相关的下游突触运输缺陷，而不是调节淀粉样前体蛋白处理或β-淀粉样蛋白的产生。这些发现为理解AD中GluA2运输失调的分子机制提供了新的见解，并支持使用G2CT肽靶向GluA2–AP2M1相互作用作为缓解阿尔茨海默病认知缺陷的有希望的治疗策略。
