头颈部的肿瘤战场向来严峻，口腔鳞状细胞癌（OSCC）作为其中的一员“悍将”，在全球范围内依旧是发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。目前，免疫疗法，特别是程序性死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂的应用，已经为OSCC患者开辟了新的治疗战线。然而，这场战役远未胜利，因为患者对现有免疫疗法的响应率并不尽如人意，大多徘徊在14.6%到30.1%之间。究其原因，OSCC具有高度免疫抑制的微环境，且患者的分子表达谱存在显著的个体异质性。因此，医学界的目光开始投向寻找更多可用于联合治疗的免疫检查点靶点，以期扩大免疫疗法的应用范围并提高疗效。CD137（又称4-1BB）及其配体CD137L，就是其中一对充满希望的“新星”。它们在T细胞活化、增殖和生存中扮演着关键角色，已被证明在多种肿瘤中表达。然而，这对分子在OSCC中的表达模式、具体分布以及对疾病进展的“贡献度”究竟如何，此前仍是一个未知的“黑箱”。为了揭开这个谜团，一组研究人员开展了一项横断面研究，其成果近期发表在了《Virchows Archiv》期刊上。
为了系统性地探索CD137/CD137L在OSCC中的作用，研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：首先，他们收集并建立了一个样本队列，包括159名OSCC患者和55名健康口腔黏膜（HOM）对照者的组织和外周血样本。其次，使用实时定量逆转录聚合酶链反应（RT-qPCR） 技术，精确检测了组织和血液样本中CD137和CD137L的mRNA表达水平。接着，通过免疫组织化学（IHC） 染色技术，在蛋白水平上可视化并定量分析了CD137在组织切片中的表达情况。最后，运用数字病理图像分析软件（QuPath） ，结合基于深度学习的细胞检测工具，对IHC切片中的阳性细胞进行了自动化与人工复核相结合的精准计数，以获得标记指数（LI）进行定量分析。
研究结果部分揭示了CD137/CD137L在OSCC中复杂的表达图景。
CD137在OSCC组织中显著上调
通过RT-qPCR分析发现，CD137的mRNA在OSCC组织中的表达量显著高于HOM组织，其平均ΔCT值分别为6.32和7.91，差异具有高度统计学意义（FC = 2.99，p < 0.001）。在蛋白水平上，IHC分析进一步证实了这一发现。OSCC组织中平均每个ROI有61.75个CD137阳性细胞（LI = 2.12），而HOM组织中仅为7.32个（LI = 0.46），差异同样极其显著（p < 0.001）。这表明CD137在OSCC的发生发展中可能扮演了重要角色。
CD137表达具有区室特异性
当将组织区域进一步细分为上皮和间质两个区室时，研究发现CD137的上调主要发生在肿瘤上皮细胞中。在上皮区室，OSCC组的平均LI（2.39）显著高于HOM组（0.37，p < 0.001）。相比之下，间质区室的差异则未达到统计学显著性（LI：OSCC 0.63 vs. HOM 0.97，p = 0.087）。
CD137L在组织中无显著差异，外周血中两者均无变化
与CD137不同，其配体CD137L在OSCC与HOM组织的mRNA表达水平上并未显示出统计学上的显著差异（平均ΔCT：OSCC 12.28 vs. HOM 12.38，p = 0.763）。此外，无论是CD137还是CD137L，在外周血样本的mRNA表达分析中，OSCC患者与健康对照者之间均未发现显著差异。
CD137作为生物标志物的鉴别能力
为了评估CD137作为区分OSCC与健康组织的生物标志物的潜力，研究人员构建了受试者工作特征（ROC）曲线。基于mRNA数据的曲线下面积（AUC）为0.775，而基于IHC蛋白表达数据的AUC值更高，整体组织为0.895，上皮区室达到0.904。这些数据表明CD137，尤其是在蛋白水平，具有较好的诊断鉴别能力。
与临床病理参数的关联性有限
研究还将CD137/CD137L的表达水平与肿瘤大小（T分期）、淋巴结状态（N分期）、淋巴管浸润（L状态）、神经周围浸润（Pn状态）和肿瘤分级等临床病理参数进行了关联分析。结果显示，仅CD137的mRNA组织表达与Pn状态（p = 0.044），以及CD137的mRNA血液表达与N状态（p = 0.032）存在统计学上的显著相关性，其他参数均未显示显著关联。
在讨论与结论部分，研究者深入剖析了CD137在OSCC中表达上调的潜在意义。这一发现初看似乎与肿瘤免疫逃逸理论相悖，因为通常认为肿瘤会抑制免疫细胞的浸润和共刺激分子的表达。然而，CD137的表达细胞类型是理解其复杂功能的关键。除了能激活细胞毒性T细胞（CD8+ T细胞）外，CD137也在调节性T细胞（Treg 细胞）上高表达。Treg 细胞在肿瘤微环境中主要发挥免疫抑制作用，其浸润通常与较差的预后相关。研究指出，CD137可能是具有强免疫抑制特性的Treg 细胞的标志物。这意味着，OSCC组织中CD137的上调，可能部分归因于具有免疫抑制功能的Treg 细胞的增多，这反而可能助长了肿瘤的免疫逃逸。
此外，IHC结果显示，CD137不仅表达于具有免疫细胞形态的细胞上，也表达于OSCC肿瘤细胞本身。这与在其他癌症（如结肠癌、白血病）中的观察一致，即肿瘤细胞表达的CD137可能与更高的增殖能力、生存优势及转移潜能相关。其机制可能是肿瘤细胞通过表达CD137，竞争性地结合抗原呈递细胞（APCs）上的CD137L，从而削弱后者激活T细胞的能力；或通过分泌可溶性CD137来中和CD137L，最终导致免疫抑制。
因此，CD137/CD137L信号通路在肿瘤微环境中可能具有“双向”作用：在效应T细胞上，它促进抗肿瘤免疫；而在肿瘤细胞或Treg 细胞上，它则可能介导免疫抑制。本研究首次在较大规模的OSCC队列中，通过mRNA和蛋白两个层面系统证实了CD137在肿瘤组织中的特异性上调，而CD137L及外周血中的表达无变化。这强烈提示CD137是OSCC中一个具有研究价值的新型免疫检查点分子。
这项研究的意义在于，它为改善OSCC免疫治疗疗效提供了一个潜在的新靶点。鉴于现有PD-1抑制剂疗效有限，针对CD137的激动剂（如Utomilumab和Urelumab）已在其他肿瘤中进入临床研究。本研究的结果支持了将CD137靶向治疗策略探索延伸至OSCC领域的合理性。当然，研究者也指出，CD137在OSCC中的具体作用机制（是“敌”是“友”）高度依赖于表达它的细胞类型。为了更精确地解析这一点，研究团队计划后续采用多重免疫荧光染色技术，来区分肿瘤微环境中不同类型细胞（如细胞毒性T细胞、Treg 细胞、肿瘤细胞等）的CD137表达，这将为开发更精准、有效的CD137靶向免疫疗法奠定坚实的理论基础。
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