*基于介入治疗和免疫检查点抑制剂联合方案在中晚期肝细胞癌患者中的疗效比较*
*引言*
肝细胞癌（HCC）是全球发病率排名第六的癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因。早期HCC通常无症状，这导致许多患者在疾病进入中晚期时才被诊断，从而降低了根治性治疗的机会。目前，中晚期HCC的主要治疗方法包括经动脉介入治疗和基于免疫检查点抑制剂（ICI）的方案。这两类疗法单独或联合使用，在近期临床研究中均显示出令人鼓舞的结果。
经动脉介入治疗是中晚期HCC治疗的基石，主要包括经导管动脉化疗栓塞（TACE）、经动脉栓塞（TAE）、经动脉放射栓塞（TARE）和肝动脉灌注化疗（HAIC）。这些方法利用了肝脏的双重血液供应特点：正常肝组织主要接受门静脉供血，而HCC病灶主要由肝动脉供血。这种差异使得选择性动脉介入能够有效靶向肿瘤组织，同时保护正常肝实质。与此同时，免疫检查点抑制剂的引入极大地扩展了晚期HCC的治疗格局。例如，CheckMate 9DW试验显示，纳武利尤单抗（Nivolumab）联合伊匹木单抗（Ipilimumab）作为一线疗法，与仑伐替尼（Lenvatinib）或索拉非尼（Sorafenib）相比，改善了18个月和24个月的无进展生存率。基于介入疗法的局部控制优势和免疫检查点抑制剂诱导的全身免疫激活，探索联合及多药方案已成为核心研究焦点。例如，PETAL II期试验报告了TACE联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab）12周无进展生存率达93%。LEAP-012研究表明，TACE联合仑伐替尼和帕博利珠单抗与单用TACE相比，显著改善了无进展生存期。
尽管关于联合疗法的研究日益增多，但当前证据基础仍存在几个关键知识缺口。首先，缺乏对新型免疫检查点抑制剂（如替雷利珠单抗）在介入联合治疗背景下的系统性评估，不同免疫检查点抑制剂之间的比较证据有限。其次，虽然TACE-TKI-ICI的证据在增加，但比较各种三联组合策略（例如不同TKI和免疫检查点抑制剂配对）的综合分析仍然缺乏，基于HAIC的三联方案数据稀少。第三，指导在双联与三联组合之间选择以及识别合适患者亚组的证据仍然不足，从而限制了临床决策的证据基础。因此，本研究旨在系统评估基于介入治疗和免疫检查点抑制剂的联合方案在中晚期HCC患者中的疗效和安全性，并比较不同免疫检查点抑制剂类型的临床表现，探索新兴三联方案的价值。
*方法*
本系统综述遵循了系统综述和荟萃分析报告指南。研究方案已在PROSPERO前瞻性注册。
研究纳入标准包括：经病理或临床诊断为中晚期HCC的患者；干预措施至少包含一个基于介入治疗和免疫检查点抑制剂的联合方案；研究至少包含无进展生存期、总生存期、客观缓解率或3级及以上不良事件中的一个结局指标；发表的I、II或III期临床试验或队列研究。排除标准包括涉及继发性HCC患者的研究；涉及多种免疫制剂和不同介入技术的研究；以及目标结局数据不完整或无法获取的研究。
研究团队对PubMed、Embase、Cochrane和Web of Science数据库进行了全面检索，检索时间从数据库建库至2025年6月。文献检索使用了“中晚期肝细胞癌”、“介入治疗”和“免疫检查点抑制剂”等关键词。
主要结局指标是无进展生存期，次要结局指标包括总生存期、客观缓解率和3级及以上不良事件发生率。由两位作者独立从纳入的研究中提取相关数据。使用三种工具评估纳入研究的方法学质量和潜在偏倚风险：针对随机对照试验的Cochrane偏倚风险评估工具、针对非随机单臂临床试验的非随机研究方法学指数以及针对队列研究的纽卡斯尔-渥太华质量评估量表。
统计分析使用R软件进行。使用meta包进行单臂荟萃分析，使用gemtc和JAGS包进行网络荟萃分析。对于生存数据的荟萃分析，优先选择风险比作为结局指标。采用贝叶斯框架下的随机效应一致性模型进行网络荟萃分析，以估计相对治疗效果。通过马尔可夫链蒙特卡罗方法进行模拟，并使用轨迹图和Brooks–Gelman–Rubin诊断图评估模型收敛性。使用累积排名曲线下面积值进行治疗方案排序。
*结果*
从最初检索到的3917条记录中，经过标题和摘要筛选排除了3813项不相关的研究。对104篇文章进行全文审查后，最终确定了45项符合条件的研究，共纳入4738名患者，评估了14种治疗方案。大多数研究入组的患者为巴塞罗那临床肝癌分期B-C期和Child–Pugh分级A-B级肝硬化。所有纳入的研究均被认为具有低到中度偏倚风险。
单臂荟萃分析结果显示，在所有基于介入治疗和免疫检查点抑制剂的联合方案中，经导管动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂和替雷利珠单抗方案获得了最长的合并中位无进展生存期，为11.7个月，客观缓解率为72%，3级及以上不良事件发生率为24%。
网络荟萃分析显示，在无进展生存期方面，经导管动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂和替雷利珠单抗方案，以及经导管动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂和卡瑞利珠单抗方案，显著优于单独使用经导管动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂或单独使用经导管动脉化疗栓塞。在总生存期方面，经导管动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂和特瑞普利单抗方案相比经导管动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂和卡瑞利珠单抗方案以及经导管动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂和帕博利珠单抗方案显示出显著获益。
累积排名曲线下面积分析表明，经导管动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂方案获得了最高的疗效排名。经导管动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂和替雷利珠单抗方案以及经导管动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂和特瑞普利单抗方案在无进展生存期和客观缓解率方面排名最高，而经导管动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂和特瑞普利单抗方案在总生存期方面排名第一。虽然经导管动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂组合通常与更多的3级及以上不良事件相关，但经导管动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂和替雷利珠单抗方案在安全性方面排名中等。
*结论*
经导管动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂方案在肝细胞癌中显示出有前景的疗效。其中，经导管动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂和替雷利珠单抗方案提供了疗效与安全性的良好平衡，而经导管动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂和特瑞普利单抗方案则提供了显著的总生存期获益。这些发现需要在未来的前瞻性研究中进一步验证，以巩固其在中晚期肝细胞癌临床管理决策中的地位。
