Emodin诱导的SIRT3上调导致PINK1去乙酰化，通过抑制铁死亡（ferroptosis）机制减轻急性肾损伤

本研究探讨天然蒽醌类化合物大黄素通过SIRT3介导的PINK1去乙酰化及转铁蛋白结合中断抑制铁依赖性细胞死亡，从而改善急性肾损伤的机制。实验采用基因敲除小鼠模型和HK-2人肾管细胞实验，结合RNA测序、质谱免疫沉淀、组织病理学及氧化应激指标检测，证实大黄素通过调控SIRT3/PINK1-TF轴显著降低肾损伤和铁代谢紊乱，为AKI治疗提供新靶点。

摘要

背景

急性肾损伤（AKI）以肾功能迅速受损和高死亡率为特征，其主要机制是铁死亡（ferroptosis），这是一种依赖铁的细胞死亡形式。虽然PTEN诱导的激酶1（PINK1）和sirtuin 3（SIRT3）在维持线粒体稳态和调节铁死亡过程中起作用，但它们在AKI中的具体相互作用机制尚不清楚。本研究探讨了天然蒽醌化合物emodin通过SIRT3介导的PINK1去乙酰化及抑制铁死亡来缓解AKI的作用，重点关注线粒体完整性、转铁蛋白（transferrin, TF）的相互作用以及氧化还原平衡。

材料与方法

雄性C57BL/6小鼠（每组6只），PINK1⁻/⁻和SIRT3⁻/⁻小鼠在LPS诱导的AKI（15 mg/kg）之前，预先接受emodin处理（40–160 mg/kg，持续3天）。人类肾小管HK-2细胞被emodin（10–40 µg/ml）和Erasatin（0.4 µM）处理24小时。实验方法包括RNA测序、免疫沉淀-质谱（IP-MS）、组织病理学分析（H&E/PAS/PB-DAB染色）、ROS/Fe²⁺/GSH定量以及免疫印迹。统计分析采用ANOVA和Student’s t检验。

结果

emodin降低了AKI小鼠的血清肌酐和尿素水平，同时减少了肾小管损伤和细胞凋亡。RNA测序表明铁死亡是关键通路，emodin能够上调PINK1的表达。IP-MS结果显示，emodin通过SIRT3介导的PINK1去乙酰化作用破坏了PINK1与转铁蛋白的结合，减少了Fe²⁺的积累并恢复了GPX4的水平。在SIRT3⁻/⁻和PINK1⁻/⁻小鼠模型中，emodin的保护作用消失，证实了该作用依赖于特定通路。

结论

emodin通过激活SIRT3/PINK1通路发挥作用，通过细胞质中PINK1的去乙酰化及干扰转铁蛋白的相互作用来抑制铁死亡。这些发现表明SIRT3/PINK1是一个潜在的治疗靶点，emodin可能成为AKI管理的有效药物。