引言：贯穿女性一生的骨骼守护者
雌孕激素疗法对女性从青春期到绝经后的骨骼健康具有深远影响。雌激素在骨代谢中的生理作用已被充分证实：它们在青春期调控骨骼生长与成熟，在成年期维持骨重塑，并在围绝经期及绝经后减缓骨量流失。然而，在关键生命阶段（如性腺功能减退的育龄女性或生理性绝经）出现的激素失衡或缺乏，会加速骨量流失，增加骨质疏松和骨折风险。雌孕激素疗法的进步，包括合成和天然制剂，为满足特定临床需求提供了定制化解决方案。此外，创新疗法如口服促性腺激素释放激素受体（GnRH-R）拮抗剂（如relugolix, linzagolix）联合反向添加疗法，为子宫肌瘤和子宫内膜异位症等疾病提供了有效且不损害骨骼健康的非手术选择。在考虑不同雌孕激素疗法时，评估骨骼状况并了解不同制剂对骨重塑的影响至关重要。
雌激素对骨组织的作用
雌激素通过多样且复杂的机制，在女性生命的不同阶段影响骨组织。
在青春期，雌激素通过激活生长激素（GH）-胰岛素样生长因子I（IGF-I）轴、促进骨膜附着、诱导生长板闭合，从而在青春期生长突增中发挥关键作用。由于雌激素水平较高，女性的生长停止早于男性。约90%的峰值骨量在18岁时达成。男孩的骨骼尺寸和强度普遍优于女孩，这可能赋予其保护性优势，但男孩皮质骨孔隙更多可能导致青春期骨折发生率较高。
在成年期，雌激素主要通过激动剂与胞质雌激素受体α（ERα）结合，引发核基因组转录，从而对骨组织发挥作用。在成骨细胞中，雌激素增强骨保护素（一种RANKL的“诱饵”受体）的释放，从而抑制破骨细胞活化并减少成骨细胞凋亡。在骨细胞中，雌激素减少硬化素（一种有效的成骨细胞生成抑制剂）的产生，并降低骨细胞凋亡，共同促进骨形成并维持骨量。
雌激素还通过刺激成骨细胞释放信号素3A（Semaphorin 3A，一种具有骨保护素样活性的细胞因子，因而具有抗破骨细胞生成特性）来作用于成骨细胞-破骨细胞的相互作用。
此外，雌激素通过抑制TNF-α、IL-1、IL-6和IL-7（骨吸收的强效刺激物）的释放来影响免疫细胞，并提供氧化应激保护，对抗成骨细胞衰老。通过这些机制，雌激素对骨组织发挥营养作用，在女性育龄期维持低骨转换率。
在围绝经期，此过渡阶段分为“早期”（月经不规律增加，闭经少于3个月）和“晚期”（闭经3个月以上但少于1年）。绝经定义为至少连续12个月闭经。骨量流失开始于“晚期”围绝经期并在绝经期加速，此时极低的雌激素水平导致成骨细胞-破骨细胞相互作用显著改变、骨吸收增加、促破骨细胞因子升高以及成骨细胞的氧化应激防御能力降低。
天然与合成雌激素
用于雌孕激素治疗制剂的雌激素分为天然和合成两类。天然雌激素可以是人源性的（17β-雌二醇[E2]、戊酸雌二醇[E2V]、雌四醇[E4]）或动物源性的（结合马雌激素[CEE]）。唯一的合成雌激素是17α-乙炔雌二醇（EE）。
17β-雌二醇（E2） 是最强效的天然雌激素。口服时在肝脏代谢为生理分子如雌酮（E1）和雌三醇（E3）。与17α-乙炔雌二醇相比，E2在首过肝脏代谢中对肝脏雌激素依赖性标志物（SHBG、HDL、VLDL、血管紧张素原）的影响较小。经皮给药可完全绕过首过肝脏代谢。
戊酸雌二醇（E2V） 是17β-雌二醇的酯化形式，口服后在肝脏首过代谢中迅速完全代谢为E2。其药代动力学和药效学与雌二醇几乎相同。E2和E2V被用于某些激素替代疗法（HRT）和复方口服避孕药（COC）制剂。
雌四醇（E4） 是一种天然雌激素，由胎儿肝脏在妊娠约第9周开始产生。它被归类为具有选择性组织活性的天然雌激素（NEST）。与雌二醇不同，E4在胞质受体上起激动剂作用，但在膜受体GPER1上起拮抗剂作用。这种激动剂/拮抗剂活性是其对阴道上皮、子宫内膜、骨组织和心血管系统产生有益作用的基础，同时对肝脏止血和血脂谱影响最小，对乳腺组织影响可忽略或中性。E4已被纳入一种COC（雌四醇/屈螺酮）中。
结合马雌激素（CEE） 是动物源性的（从孕马尿中获得）。口服后，这些雌激素在血液中再循环直至降解并从尿中排出，不发生代谢转化。CEE是某些HRT制剂的成分。
17α-乙炔雌二醇（EE） 是一种合成雌激素，通过向雌二醇添加乙炔基而制成。与天然雌二醇相比，EE在首过肝脏代谢中对肝脏雌激素依赖性标志物（SHBG、HDL、VLDL、血管紧张素原）的影响更大。这种效应，加上其对血管内皮的不良作用，可能导致罕见的血栓并发症（静脉和动脉）。此外，EE可通过改变IGF1水平及IGF结合蛋白的表达，对IGF1信号通路产生非生理性影响，可能影响生长和发育。阴道或经皮给予EE也会影响肝脏蛋白。EE是许多上市超过60年的COC的成分。
孕激素对骨组织的作用
雌二醇一直是公认的女性骨骼健康主要驱动因素。然而，大量证据也支持孕激素的作用。孕激素在体外以与黄体期血清水平相当的浓度刺激成骨细胞分化，且不依赖于雌二醇的预处理或共处理。相反，超生理剂量会抑制成骨细胞分化。月经周期的卵泡期骨吸收标志物较高，而黄体期骨形成标志物较高。研究表明，青春期女孩在月经初潮后骨量增加已很明显，但随着排卵周期开始（通常发生在初潮后约一年），骨量增加显著加速。这些发现表明，孕激素与雌二醇一起，有助于青春期达到峰值骨量。
伴有闭经或稀发月经的育龄女性，无论是由于下丘脑抑制（如功能性闭经）还是卵巢功能障碍（如特纳综合征或其他原因），都会因雌二醇和孕激素水平低而导致骨密度（BMD）下降。一些研究表明，20-42岁有规律月经周期和足够雌激素但存在亚临床排卵障碍（无排卵周期或黄体期缩短的周期）的女性可能出现骨量流失。另一项研究显示，对患有亚临床排卵障碍的女性进行周期性醋酸甲羟孕酮（MPA）治疗（第16-25天每天10mg），一年后导致骨量增加，而安慰剂组骨量显著流失。
一项对围绝经期女性的研究表明，在排卵周期中，血浆骨特异性碱性磷酸酶（bALP）水平升高，而尿吡啶啉水平降低（骨转换抑制与黄体期中度雌激素水平的持续有关）。另一项对围绝经期女性的研究显示，无排卵周期与定量计算机断层扫描（QCT）评估的骨量流失直接相关，证明缺乏孕激素分泌直接导致骨量流失。
此外，一项对手术绝经女性的研究发现，与结合马雌激素（CEE，0.6 mg/天）相比，MPA治疗（10 mg/天）在术后一年随访时导致显著的腰椎骨量流失（MPA比CEE更严重），并且在MPA治疗期间未能抑制骨转换标志物。这表明绝经后孕激素治疗对骨骼健康无效，因为它缺乏对骨吸收的控制作用。
一些研究表明，在绝经后女性中，MPA（10 mg/天）+微粒化雌二醇（1 mg/天）治疗比单用雌二醇治疗导致年度腰椎骨量增加显著更多，突出了孕激素对雌二醇在骨骼健康上的附加作用。
孕激素可根据其化学结构分为三大类：孕烷类、孕二烯酮类和雌烷类。所有孕激素都通过与特异性孕激素受体结合发挥作用；但值得注意的是，每种孕激素根据其对孕激素、糖皮质激素、盐皮质激素和雄激素受体的亲和力可产生不同的效应，从而导致不同的药理学特性和潜在的多样化临床结果。孕激素的合成代谢作用确实可能受其雄激素性、抗雄激素性或协同雄激素性活性的影响。
激素避孕疗法（HCT）的影响
在激素避孕中，雌激素的生物利用度因制剂类型而异，无论是含有乙炔雌二醇、雌二醇/戊酸雌二醇、雌四醇，还是仅含孕激素。
已知自20世纪70年代末以来，血栓栓塞风险与雌激素剂量相关。此后，使用乙炔雌二醇（EE）剂量递减的复方激素避孕药（CHC），在确保避孕效果和耐受性的同时，部分归因于新孕激素的开发。此外，自21世纪初以来，含有天然雌二醇的COC已上市。然而，在努力确保越来越高的抗血栓形成安全性时，考虑这些低剂量和超低剂量雌激素制剂的综合影响至关重要。
现有证据表明CHC可能影响骨转换，但研究结果尚无定论。对骨骼的复杂影响受所用雌激素的特定生物学效应、剂量、治疗方案决定的激素暴露持续时间以及内源性雌二醇的残余产生的影响。近期一项系统综述和荟萃分析检查了CHC对育龄女性骨代谢标志物的影响。总体而言，CHC似乎对骨转换具有中性影响或降低骨转换，但这些影响的程度因年龄和所涉及的特定激素组合等因素而异。在所有年龄组中，含有弱雌激素和雄激素性孕激素的CHC与较小的骨转换降低相关，可能促进骨形成与骨吸收之间的有利平衡。含有EE的CHC尤其以降低骨转换而闻名，可能导致形成与吸收之间的不利平衡。有趣的是，EE的效果受相关孕激素的影响：当与抗雄激素性孕激素配对时效果最显著，而与中性或雄激素性孕激素结合时几乎可忽略。具有抗雄激素活性的孕激素通过降低骨钙素水平，比具有中性或雄激素活性的孕激素导致更大的骨转换抑制。
尽管关于含有天然雌二醇的CHC的数据有限，但它们表明在使用E2-CHC期间，骨吸收比骨形成下降更多，表明对骨骼有潜在的积极影响。由于可用数据稀缺，关于E4制剂的效果和意义只能得出有限的结论。尽管有这些发现，但未观察到使用CHC后骨密度（BMD）的显著变化。需要进行长期的纵向研究，以进一步阐明各种雌激素和孕激素在女性生命周期各生育阶段对骨骼健康的作用。
仅含孕激素的避孕药有植入式胶囊、宫内节育器、口服微丸以及肌内或皮下注射剂等形式。这些产品递送的孕激素全身剂量相对较低（肌内注射的醋酸甲羟孕酮长效注射液[DMPA]除外），对内源性雌激素水平的抑制较小。每12周肌内注射DMPA 150mg，与治疗12个月后腰椎和股骨BMD较对照组显著可逆性下降相关，而对照组显示腰椎和股骨BMD显著增加。在青少年和年轻女性中，E2水平常低于30 pg/mL，导致腰椎和股骨BMD降低。相比之下，35-45岁的女性通常能维持E2水平高于30 pg/mL，对BMD无不利影响。迄今为止，尚无关于注射用DMPA的研究将骨折结局作为主要终点进行评估。然而，一些数据表明，累计使用DMPA超过2年的女性，与其他避孕方法相比，骨折风险可能略有增加。此外，DMPA是一种具有强糖皮质激素活性的孕激素，直接对骨转换产生负面影响。然而，它已不再常用于避孕目的。
相反，除DMPA外，其他仅含孕激素避孕药对骨骼的不良影响可能较小。在意大利，仅含孕激素的药丸有屈螺酮4mg/天，服用24天，加4片无激素药片，以及去氧孕烯75mcg/天，服用28天。如果使用者卵巢活动正常且有月经，POPs可确保内源性E2水平高于30 pg/mL，且可能对BMD无影响。在哺乳期女性中，使用POPs的女性在产后6个月和1年时BMD下降明显少于非使用者。然而，在低雌激素情况下，使用POPs可能会抑制卵巢活动，增加低BMD的风险。
左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）也是一种广泛使用且高效的避孕方法，对BMD和骨折风险均无显著不良影响：使用LNG-IUS的女性通常排卵正常，循环E2水平正常。
HCT在青春期的影响
在初潮后头三年内（以骨形成为主的时期），性腺功能正常的青少年（12-19岁）服用低剂量乙炔雌二醇（EE 20 µg/天）COC 12-24个月，会对峰值骨量的获得产生负面影响。与未经治疗的同伴相比，治疗的青少年由于雌激素替代不足，骨量获得延迟且显著较低。相反，超生理剂量的EE（35 µg）可抑制骨膜附着，并增加IGF-I结合蛋白3水平，从而降低游离IGF-I对骨骼的有益作用。一项针对青少年的随机对照试验指出，青春期腰椎BMD可能受到干扰，尤其是使用超低剂量COC（含15 μg EE）时。因此，推荐需要激素避孕的青少年使用含有中等剂量EE（30-35 µg）的COC。关于含有天然雌二醇的COC的数据有限，且无研究报告骨折结局。然而，如前所述，在骨形成是主要关注点的情况下（例如青春期女孩），基于E2的COC可能更合适。关于仅含孕激素避孕药（肌内注射DMPA除外）对青少年BMD的短期和长期影响的数据有限。然而，有证据表明，在≤21岁的女性中，使用仅含孕激素避孕药并未降低骨转换，并诱导了骨形成与骨吸收之间的正平衡。这表明在该亚群中，与COC相比，其对骨骼结局的影响较小。
HCT在多囊卵巢综合征（PCOS）的影响
在PCOS中，慢性无排卵导致黄体形成不频繁或缺失，从而导致孕激素分泌不足。这反映了一种相对的、而非绝对的雌激素过多状态。PCOS女性通常缺乏正常的雌二醇周期性波动；她们可能不表现出排卵前雌二醇激增或黄体中期峰值，而是维持相对稳定的水平。尽管如此，循环雌二醇浓度通常保持在正常生理范围内。然而，PCOS中的雌激素生理紊乱可能超出绝对雌二醇水平。游离（生物活性）雌二醇比例似乎增加，在稀发排卵或无排卵女性中雌二醇与睾酮（E2/T）比值降低，并且有证据表明由于受体通路失调导致雌激素信号传导受损。
关于PCOS与骨骼关系的数据存在矛盾。PCOS与可能的BMD降低相关，这是由于频繁的无排卵周期以及在无排卵周期中孕激素暴露减少（孕激素具有促进成骨细胞增殖的作用）所致。此外，有人认为雄激素过多，连同肥胖和高胰岛素血症，可能对PCOS女性的骨骼有保护作用。然而，这种效应似乎至少部分取决于维持月经周期：在一项研究中，患有PCOS相关闭经（定义为每年月经周期少于4次）的患者，其脊柱和股骨颈BMD显著低于非闭经的PCOS受试者。
口服避孕药通常用于治疗月经异常和PCOS的年轻女性，以调节月经周期并控制PCOS女性的高雄激素血症。低剂量乙炔雌二醇COCP是成人和青少年多毛症的首选治疗，因为它们增加SHBG水平，降低黄体生成素、血清睾酮和雄烯二酮水平。
如前所述，在青春期使用COC，特别是含有EE和低剂量（EE 20 mcg）或超低剂量COC（EE 15 mcg），会对峰值骨量的获得产生负面影响。因此，为了保护骨量，在青少年中，剂量大于30 μg的EE制剂优于低剂量制剂。然而，PCOS特有的特征，如较高的体重和心血管危险因素，需要考虑，指南仍推荐较低剂量的雌二醇（30 mcg或更少）复方避孕药以避免可能的不良反应。含有强效雌激素和抗雄激素性孕激素的COC会导致更高的骨转换降低以及形成与吸收之间可能有害的平衡，而这是PCOS女性管理多毛症的首选治疗。另一方面，通过COC和抗雄激素治疗减少雄激素产生可能导致骨骼状况恶化。一些报告记录了抗雄激素治疗对PCOS受试者骨量的有害影响，尽管现有的短期数据表明对骨量流失没有显著影响。
总之，需要进行专门针对多囊卵巢综合征女性的更多研究，以了解PCOS及其管理的影响，无论是在对骨骼影响可能更关键的青春期，还是在成年期。应在控制雄激素症状和保护骨量之间寻求正确的平衡。
HCT在围绝经期的影响
骨量流失开始于“晚期”围绝经期，其特征是闭经持续超过3个月但少于1年。在这个过渡阶段，复方口服避孕药（COC）除了避孕外，还具有显著优势，包括调节月经周期、减少痛经、缓解血管舒缩症状、保护骨骼以及降低子宫内膜癌、卵巢癌和结直肠癌的风险。
对于骨骼健康，在稀发月经女性中，含有EE 20 µg的低剂量COC可显著增加腰椎BMD，而未治疗的稀发月经女性则经历显著的BMD流失。然而，优选含有雌二醇或戊酸雌二醇的COC，因为它们提供相同的骨骼保护作用，且血栓形成风险（动脉和静脉）更低。
有症状子宫肌瘤的治疗
自2022年起，一种由瑞卢戈利（口服GnRH拮抗剂）40mg、雌二醇1mg和醋酸炔诺酮0.5mg（激素替代治疗剂量）组成的联合疗法，可用于治疗育龄女性中度至重度有症状的子宫肌瘤。该疗法的疗效和安全性在LIBERTY 1和LIBERTY 2试验中进行了评估。与安慰剂相比，瑞卢戈利联合雌激素-孕激素（EP）治疗在12周和24周时，腰椎和股骨BMD从基线的百分比变化相似。然而，正如预期，单独使用瑞卢戈利治疗12周的患者腰椎和股骨BMD下降，在后续12周添加联合治疗后趋于稳定。
英国国家健康与临床优化研究所（NICE）已发布使用该药治疗子宫肌瘤的指南。对于骨骼健康，建议在开始治疗前，对有脆性骨折史或有骨质疏松或骨量流失风险因素（包括使用影响BMD的药物，如
