引言
肾脏在维持人体稳态中扮演着核心角色，其功能不仅限于滤过、排泄和调节电解质平衡，近期的代谢研究凸显了肾脏在脂质代谢中的关键参与。肾脏内的脂质稳态对于器官的结构完整性、功能及适应不断变化的代谢条件至关重要。脂质，包括脂肪酸(FAs)、胆固醇、磷脂(PL)等，不仅是能量储存和生物膜结构的必需物质，也是参与调节炎症、氧化应激、细胞增殖或凋亡等生命过程的生物活性分子。值得注意的是，肾脏还在脂质清除中起着关键作用，维持全身脂质平衡，防止血液中有害脂质种类的积聚。越来越多的体内外研究强调了脂质失调在各种肾脏疾病发病机制中的重要性，揭示了肾功能障碍与肾内脂质积聚之间的联系，这不仅存在于多种代谢性疾病中，也见于其他形式的慢性肾脏病、急性肾损伤和衰老过程。
肾脏中的脂质：能量生产及其他功能
肾脏接收25%的心输出量以维持液体稳态，其高度特化的结构和能量需求高的过程，导致了不同肾脏分区具有截然不同的能量需求和ATP生产的底物偏好。
脂肪酸
脂肪酸在肾脏生理学中扮演着关键角色，不仅是脂肪酸氧化(FAO)的底物，也是结构和信号分子。作为磷脂的组成部分，脂肪酸是所有生物膜的主要成分，膜的流动性也取决于磷脂双层中饱和与不饱和脂肪酸的平衡。此外，脂肪酸及其代谢物可以激活多种核受体和转录因子，从而调节涉及脂质和葡萄糖代谢、炎症和肾功能的基因表达。
如图1所示，肾细胞可以通过受体介导的脂蛋白内吞作用及随后的溶酶体中磷脂(PL)、甘油三酯(TG)和胆固醇酯(CE)的水解，从循环中摄取脂肪酸。实际上，肾小管和肾小球细胞都表达清道夫受体（如CD36）以及低密度脂蛋白受体家族成员（如LDL受体(LDL-R)和LDL相关蛋白受体(LRPs)）。循环中或肾小球滤液中的白蛋白结合脂肪酸也可以通过LRP2/megalin介导的内吞作用和溶酶体水解进入肾细胞。此外，脂肪酸转运蛋白(FATP)和脂肪酸结合蛋白(FABP)尤其在近端肾小管上皮细胞(PTECs)上表达，介导游离脂肪酸(FFAs)的摄取。脂肪酸也可以通过葡萄糖从头脂肪生成(DNL)在局部合成。FAO受到复杂网络的高度调控，该网络包括AMP活化蛋白激酶(AMPK)、甾醇调节元件结合蛋白(SREBPs)、碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)、肝X受体(LXRs)、法尼醇X受体(FXRs)和雌激素相关受体α(ESRRα)等转录因子。当游离脂肪酸没有被及时利用时，它们会被转化为甘油三酯储存在胞质脂滴(LD)中。这些脂滴可以在溶酶体中通过胞质中性脂肪酶或酸脂酶在水解（自噬激活后）以提供所需的游离脂肪酸。
胆固醇
胆固醇是生物膜的另一个关键成分。它不仅有助于膜流动性，也参与细胞信号传导，特别是在脂筏内，脂筏是几种跨膜受体高效激活的平台。在足细胞中，控制肾小球滤过的裂孔隔膜组装就发生在脂筏内。此外，胆固醇可以转化为其他生物活性分子，如类固醇激素和氧甾醇。盐皮质激素调节盐和水的平衡，而糖皮质激素调节炎症和应激反应。氧甾醇可以激活如LXRs等核受体，调节炎症、凋亡和细胞存活。与脂肪酸类似，胆固醇可以在局部合成或从循环中摄取。通过甲羟戊酸途径的胆固醇合成在肾脏中有限，主要受SREBPs调节，其激活被PPARs、LXRs和FXRs抑制。受体介导的脂蛋白内吞作用如上所述，由溶酶体酸性脂肪酶在溶酶体中产生的胆固醇通过Niemann–Pick C1和C2蛋白(NPC1和NPC2)运输到细胞质和其他细胞区室，如内质网(ER)、膜和线粒体。肾细胞可以通过ATP结合盒(ABC)转运蛋白A1和G1介导的外排处理多余的胆固醇；这些转运蛋白由LXRs诱导，介导胆固醇和磷脂向高密度脂蛋白(HDL)等细胞外受体的外排。此外，胆固醇可以被甾醇O-酰基转移酶(SOAT)酯化，生成的胆固醇酯也可以储存在脂滴中。
其他脂质
在其他微量脂质种类中，鞘脂特别值得关注。与胆固醇类似，它们在脂筏中的含量很高，但由于其中许多具有高度的生物活性，其细胞内浓度必须精细调控，尤其是在肾小球中。鞘脂在溶酶体中分解代谢过程中产生的神经酰胺也是如此，例如鞘磷脂(SM)通过酸性鞘磷脂酶(ASM)生成。
生理状态下，肾脏脂质含量相对较低，但全身和细胞内脂质稳态的失调可导致肾小球和肾小管脂质积聚，这可以直接或间接地促进肾脏疾病的发病和进展。脂质积聚可能是摄取或合成增加，或处置能力（包括分解代谢和外排）下降的结果。作为一种保护机制，过量的脂质储存在脂滴中，以防止它们在内质网、溶酶体和线粒体等各种细胞器中积聚，在这些细胞器中它们可能引发细胞器功能障碍。
慢性肾脏病
慢性肾脏病(CKD)是全球死亡的主要原因之一，预计到2040年将成为第五大死因。CKD的风险因素包括可改变的和不可改变的因素，从糖尿病、肥胖等代谢状况到基因缺陷等。无论触发因素是什么，不可逆的肾细胞损伤和丢失会导致肾功能下降。肾损伤通常通过促进炎症、氧化应激、细胞器功能障碍、补体激活、凋亡和纤维化的共同信号通路发生。脂毒性正成为代谢性和非代谢性起源CKD的关键因素。
CKD的分类和分期考虑了肾脏疾病的原因和肾功能障碍的严重程度，使用肾小球滤过率(GFR)作为肾脏排泄能力的指标，使用蛋白尿程度作为肾小球屏障功能的标志。CKD严重影响人体生理，特别是心血管系统。CKD患者主要不良心脏事件的发生率升高，接受透析的患者风险最高。血容量扩张和高血压通常是CKD的首发体征，这是钠排泄减少以及交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活以在肾功能下降时维持正常GFR的结果。
脂质积聚与全身性脂质代谢失衡
在遗传性和非遗传性肾脏疾病中均观察到肾小球和肾小管中的脂质沉积。这可能是由于脂质代谢的全身性失衡和/或肾脏区室内细胞内脂质稳态的改变。在这两种情况下，由此产生的脂毒性级联反应都可能促进肾脏疾病的发晨和进展，尽管这种联系的性质尚未完全阐明。
糖尿病血脂异常
在非遗传性CKD中，糖尿病肾病(DKD)是脂毒性被公认为损伤驱动因素的疾病。然而，它对人类病理的相关性仍然被低估。糖尿病患者通常表现出一种特殊的血脂谱，称为糖尿病血脂异常，其特征是空腹和餐后高甘油三酯血症、血浆高密度脂蛋白胆固醇水平降低，而低密度脂蛋白胆固醇水平通常正常但以小而密的颗粒为主。高甘油三酯血症是由于肠上皮细胞和肝细胞分泌含甘油三酯的脂蛋白增加，同时它们的分解代谢减少所致。这些脂蛋白可以被肾细胞摄取。此外，胰岛素抵抗促进脂肪细胞中持续的脂解作用，导致循环游离脂肪酸水平升高。这种全身性的游离脂肪酸丰度可导致其在肾脏中积聚，其细胞毒性与酰基链长度和碳键饱和度成正比。相应地，糖尿病患者血浆中饱和游离脂肪酸（如棕榈酸酯和硬脂酸酯）水平升高，并且与CKD分期相关。饱和游离脂肪酸，尤其是棕榈酸酯，不容易被掺入甘油三酯和脂滴，而是转向在内质网中生成神经酰胺和活性氧(ROS)。总的来说，这些事件可以引发肾细胞凋亡。
遗传性血脂异常
肾脏中的脂质积聚也可能由编码全身脂质代谢关键调节因子（如LCAT和载脂蛋白E(apoE)）的基因突变驱动。LCAT是血浆中胆固醇酯化的负责酶。消除LCAT活性的突变严重影响血脂和脂蛋白谱：循环脂蛋白富含未酯化胆固醇，HDL水平降低，以天然盘状颗粒为主，并且常在受影响患者的血浆中检测到一种称为脂蛋白X(LpX)的异常脂蛋白。在LCAT活性完全缺失的患者中，发病和死亡的首要原因是肾脏疾病。蛋白尿最早可在第二个十年出现，通常在第四个十年进展为CKD。然而，LCAT缺陷患者肾脏疾病的发生和进展是不可预测的且多变，即使在同一个家庭内部也是如此，这表明遗传和环境在肾功能下降中起作用。肾脏活检清楚地显示肾小球硬化的标志，以及系膜扩张、肾小球毛细血管壁不规则增厚和系膜细胞增多等组织病理学改变。未酯化胆固醇和磷脂积聚在肾小球中，引起基底膜空泡化，并赋予其“泡沫状”外观。尽管LCAT缺乏症中肾脏疾病的发病机制尚未完全阐明，但LpX的直接作用已在小鼠中得到证实。静脉注射合成LpX后，LCAT敲除小鼠出现蛋白尿和肾脏组织学标志。在人类中，在肾小球毛细血管袢中检测到LpX，它在那里诱导血管和内皮损伤。体外实验显示，从LCAT缺陷患者血浆中分离的异常脂蛋白，特别是LpX和HDL，可引发肾细胞氧化应激，最终导致足细胞和肾小管细胞凋亡。这些效应可能是由于未酯化胆固醇和神经酰胺（尤其是在HDL组分中）的富集所致。
另一个与脂质积聚和LpX存在相关的罕见病症是Alagille综合征(ALGS)。ALGS是一种常染色体显性遗传病，由于Notch信号传导中断导致肝内胆管、心脏、动脉和肾脏发育异常。肾脏受累在40–70%的Alagille病例中有报道，主要是发育缺陷。然而，ALGS中描述的肾脏组织病理学证实了在某些病例中存在以系膜为主的脂质沉积，也存在于基底膜中，并出现局灶节段性肾小球硬化(FSGS)的表现。蛋白尿可能归因于肾小球基底膜中显著的脂质沉积，这可能促进足细胞损伤，并随时间发展导致FSGS。ALGS患者常表现出以循环中出现LpX为特征的血脂异常，这可能有助于肾脏中的脂质沉积。
载脂蛋白E(apoE)基因突变也与肾脏疾病相关。apoE是几种循环脂蛋白的关键蛋白质成分之一。APOE基因具有高度多态性，已描述了三种主要亚型（E2、E3和E4）。apoE2纯合子导致家族性III型高脂血症，其特征是循环中乳糜微粒残粒和极低密度脂蛋白残粒积聚。据报道，apoE2纯合子存在肾小球病：循环脂蛋白被系膜细胞和浸润系膜的巨噬细胞摄取，促进肾小球硬化的发生。有趣的是，APOE基因的其他突变可导致另一种肾脏疾病，称为脂蛋白肾小球病(LPG)，即使在没有明显血脂异常表型的情况下也是如此。这些apoE突变体对LDL-R/LRPs亲和力低，且折叠缺陷，导致蛋白质不稳定和易于聚集。事实上，人类LPG的特征是扩张的肾小球毛细血管被含有突变apoE的层状脂蛋白凝块阻塞，导致缺血性肾小球损伤和蛋白尿逐渐进展为终末期肾病(ESRD)。肾小球内脂蛋白沉淀可能是由于肾细胞和浸润的单核细胞/巨噬细胞对其受体介导的摄取缺陷，加上apoE突变体在肾脏微环境中的不稳定性以及肾小球毛细血管的迂曲结构所致。
脂质积聚与肾细胞脂质稳态缺陷
在多种疾病状态下，已描述了导致多种脂质种类积聚的肾小球和肾小管细胞脂质代谢的改变。如上所述，在糖尿病、肥胖或代谢综合征患者中，肾内脂质积聚是由全身性血脂异常驱动的；然而，它也受到近端肾小管上皮细胞和足细胞中细胞内脂质代谢关键参与者的表达或活性的特定变化的支持。
脂质摄取、合成和处置的变化
在糖尿病肾病(DKD)患者的肾活检中，描述了脂质摄取和合成的普遍过度激活，同时伴有脂质外排减少。LDL-R和CD36等受体以及FATP2的表达增加，使得糖尿病患者能够摄取循环中升高的富含甘油三酯的脂蛋白以及游离或白蛋白结合的脂肪酸。此外，由于细胞葡萄糖含量升高，从头脂肪生成(DNL)也增加。同时，由于ABC转运蛋白表达减少，胆固醇和磷脂外排受损。有趣的是，在非代谢性CKD形式中也观察到了类似的变化，例如Alport综合征小鼠的肾皮质中。
这些变化被归因于AMPK、PPARα和LXRs的激活减少，以及SREBPs活性的增加。关于SREBPs，胰岛素可能直接增加其表达，而高血糖诱导的内质网应激可能有利于其激活。由于游离脂肪酸和未酯化胆固醇具有细胞毒性，它们被迅速转化为甘油三酯和胆固醇酯并储存在胞质脂滴中。因此，肾细胞中脂滴的存在本身就是代谢稳态改变的标志。此外，脂滴非常动态，可以与内质网、溶酶体、线粒体和过氧化物酶体等其他细胞器建立接触位点。通过这些膜-膜连接，脂质可以从脂滴转移到细胞器，特别是在脂滴的储存能力被超越时。脂质积聚引发内质网应激、线粒体和溶酶体功能障碍。功能失调的线粒体具有缺陷的FAO、增加ROS产生并触发凋亡。除了动物模型中的证据外，这种由AMPK和PPARα抑制驱动的线粒体重编程已在由于PKD1基因突变导致常染色体显性多囊肾病患者肾皮质中得到证实。溶酶体（胆固醇也由于NPC1和NPC2下调而积聚其中）表现出酸化受损并转化为多层体；功能失调的溶酶体削弱了自噬流，而自噬流对于近端肾小管上皮细胞和足细胞的细胞存活至关重要。最终结果是足细胞骨架紊乱、足突融合和细胞死亡，以及肾小管纤维化诱导。由于溶酶体负责鞘脂的分解代谢，溶酶体功能障碍导致其他脂质种类（如鞘磷脂和神经酰胺）的积累。总的来说，脂质可以通过作为损伤相关分子模式(DAMPs)来诱导炎症小体激活。
脂质溶酶体分解代谢的变化
在各种形式的溶酶体贮积症(LSD)中，已描述了肾细胞中胆固醇、鞘脂和糖脂等脂质种类的积聚，并与肾脏疾病的发展相关。特别是，肾脏受累在法布里病中很常见，肾衰竭是受影响患者的主要死亡原因之一。法布里病是一种X连锁LSD，由于溶酶体α-半乳糖苷酶A缺陷，该酶负责从鞘脂中水解半乳糖；具体来说，它导致末端α-半乳糖基部分（尤其是三己糖酰基鞘氨醇及其代谢物三己糖酰基鞘氨醇）在溶酶体中逐渐沉积。这种积聚也发生在肾脏：所有肾细胞都受到影响，但足细胞似乎特别敏感。在人类足细胞中，糖鞘脂的积累会引发炎症和氧化应激，损害自噬流，并诱导细胞凋亡，导致局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、间质纤维化和肾小管萎缩的发生。显微镜下，溶酶体转化为富含磷脂和鞘脂的层状体，称为斑马体。在受影响的患者中，酶替代疗法可有效清除脂质沉积，但仅当器官受累不严重时才影响肾脏疾病的进展。关于其他与脂质相关的溶酶体贮积症（如尼曼-匹克病、戈谢病、法伯病和粘脂贮积症）的证据较少。
肾内脂质失衡的药理学纠正
通过纠正全身性血脂异常，降脂药物应能减少肾细胞的脂质摄取；然而，这种效果并不总是转化为肾内脂质积聚的显著减少和CKD进展的调节。例如，他汀类药物能有效降低CKD患者的高胆固醇血症和心血管事件发生率，但无法影响CKD的进展。相反，那些也能纠正肾内代谢失衡的药物（如激活AMPK、PPARα、FXR和LXRs或抑制足细胞和肾小管上皮细胞中SREBP通路的药物）在CKD动物模型中显示能减轻肾脏疾病的进展。其中，PPARα激动剂（贝特类和n-3多不饱和脂肪酸）调节脂解基因的表达，从而刺激线粒体FAO并减少SREBP激活；随之而来的脂质清除与糖尿病、肥胖或PKD1基因突变引起的CKD动物模型中肾脏疾病进展的减缓相关。二甲双胍是一种最常用的降糖药，以其激活AMPK的能力而闻名，在高脂饮食和低剂量链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型中改善了糖脂代谢和自噬，减少了氧化应激，并改善了肾功能。AMPK通路的激活是新型降糖药钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂和胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1 RAs)共有的特征。SGLT2抑制剂恩格列净通过AMPK介导的改善线粒体动力学和功能，以及减少肾小管上皮细胞和足细胞中异常的糖酵解和SREBP-2激活，减少了糖尿病和非糖尿病CKD小鼠模型中胆固醇和甘油三酯的积聚。在糖尿病和肥胖诱导的CKD模型中使用GLP-1 RAs治疗也显示了类似的结果。从历史上看，RAAS抑制剂因其独立于血压的肾内血流动力学恢复的肾脏保护作用而被使用。然而，近期在糖尿病肾病(DKD)动物模型中的证据表明，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和AT2受体拮抗剂也通过促进脂质清除和调节SREBPs和AMPK/PGC1α轴来恢复线粒体功能，从而减轻肾脏损伤。相应地，RAAS抑制剂改善了两例遗传性LCAT缺陷患者的脂质异常和肾功能。
在研究作用于新靶点的药物中，FXR（奥贝胆酸）和G蛋白偶联受体TGR5的双重激动剂INT-767减少了胆固醇、神经酰胺和甘油三酯的积聚，并减少了系膜基质扩张、足细胞丢失和肾纤维化。在糖尿病肾病(DKD)或Alport综合征的动物模型中，通过药物抑制或基因敲除SOAT1促进胆固醇酯水解和胆固醇外排，从而促进脂滴清除，可防止疾病进展。最后，转录因子EB(TFEB)的激活（自噬和溶酶体生物发生的主要调节因子）可能挽救高脂喂养小鼠和肥胖患者肾脏中观察到的溶酶体功能障碍和受损的自噬流。有趣的是，正如最近ATP柠檬酸裂解抑制剂苯丙醇酸的证据所提示的，肾内脂质失衡也可能通过脂肪生成和纤维化基因表达的表观遗传调控来纠正。
肾脏损伤的共同机制
脂质积聚导致肾细胞凋亡和纤维化的机制尚未完全阐明。脂毒性可能是通过激活肾脏疾病众所周知且常见的分子驱动因素而发生的，例如炎症、氧化应激、补体级联反应、改变的线粒体动力学和促纤维化信号通路，下文将对此进行描述。
这些通路在足细胞中得到了广泛研究，但由于它们在滤过中的关键作用，现在也在肾小管细胞中进行研究。事实上，虽然肾小管上皮细胞以前被认为是损伤的被动受害者，但现在它们被认为是通过其促炎和促纤维化活性主动驱动肾脏疾病进展的因素。
慢性炎症
慢性全身性炎症引发肾小球硬化、肾小管间质纤维化和肾小管萎缩。这是由于浸润的免疫细胞持续激活，它们释放促炎细胞因子和趋化因子，放大炎症并促进纤维化。有趣的是，巨噬细胞可以发挥双重作用，M1巨噬细胞促进早期炎症和组织损伤，而M2巨噬细胞通过释放转化生长因子-β(TGF-β)和金属蛋白酶抑制剂等促纤维化因子，促进组织修复但也刺激纤维化。CKD中的蛋白尿和代谢紊乱可引发慢性炎症，随着时间的推移加速肾脏瘢痕形成和功能下降，增加进展为终末期肾病(ESRD)的风险。肾脏炎症涉及不同转录因子之间的复杂相互作用，例如核因子κB(NF-κB)、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎症小体和Janus激酶-信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)。
NF-κB是与CKD相关的炎症反应中的关键转录因子。它通过与启动子和增强子区域内的κB元件结合来调节几种促炎因子的表达。NF-κB通路还与TGF-β/SMAD和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导存在串扰。
