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SMYD3通过mROS/HIF-1α/VEGFA轴促进血管生成，开发新型抑制剂ZYZ329有效抑制病理血管生成。
组蛋白甲基转移酶SMYD3（含有SET和MYND结构域3）对血管稳态至关重要，可能与病理性血管生成有关。然而，其作用机制仍不清楚，靶向抑制剂仍处于早期开发阶段。我们的目标是阐明SMYD3是否调节血管生成，并开发针对SMYD3的新分子。
通过生物信息学分析和内皮细胞（EC）验证，研究了促血管生成条件下SMYD3的表达谱。验证了SMYD3敲低、敲低后过表达和过表达对血管生成的影响，包括Matrigel新生血管形成、主动脉环 sprouting以及内皮管形成。在分子开发方面，采用了虚拟筛选、结构修饰、分子对接、内皮细胞增殖抑制筛选以及SMYD3酶活性和细胞热位移测定等方法。鉴定并评估了一种新的分子YZYZ329在血管生成中的作用。机制研究包括遗传学方法和线粒体活性氧（mROS）清除剂MitoQ（Mitoquinone mesylate）的应用。最后，建立了小鼠后肢缺血模型和大鼠皮肤愈合模型，以评估YZYZ329在病理性和生理性血管生成中的效果。
在缺血、缺氧和VEGF刺激条件下，内皮细胞中的SMYD3表达上调。SMYD3基因敲低、敲低后过表达及过表达均调节了内皮细胞的血管生成能力。经过虚拟筛选和结构修饰后，开发出了新型分子YZYZ329，其对内皮细胞增殖（IC50 = 6.147 μM）和SMYD3酶活性（IC50 = 0.419 μM）具有双重抑制作用。YZYZ329能够与SMYD3结合，并表现出一定的选择性。此外，YZYZ329以剂量依赖的方式显著抑制了病理性血管生成。从机制上讲，遗传学或药理学抑制SMYD3会干扰HIF-1α的稳定及下游VEGFA的产生。SMYD3的基因扰动在不影响缺氧内皮细胞凋亡的情况下调节了mROS的水平。MitoQ的干预证实，适度的SMYD3驱动的mROS升高会调控血管生成中的HIF-1α/VEGFA轴。在后肢缺血模型中，YZYZ329显著抑制了血流恢复和缺血后的血管生成，其效果优于EPZ031686。然而，YZYZ329对生理性血管生成没有显著影响。
SMYD3部分通过mROS/HIF-1α/VEGFA轴驱动血管生成。我们开发了一种新型分子YZYZ329，能够有效抑制病理性血管生成。这为治疗与血管生成相关的疾病提供了潜在的治疗靶点和先导结构。
组蛋白甲基转移酶SMYD3（含有SET和MYND结构域3）对血管稳态至关重要，可能与病理性血管生成有关。然而，其作用机制仍不清楚，靶向抑制剂仍处于早期开发阶段。我们的目标是阐明SMYD3是否调节血管生成，并开发针对SMYD3的新分子。
通过生物信息学分析和内皮细胞（EC）验证，研究了促血管生成条件下SMYD3的表达谱。验证了SMYD3敲低、敲低后过表达和过表达对血管生成的影响，包括Matrigel新生血管形成、主动脉环 sprouting以及内皮管形成。在分子开发方面，采用了虚拟筛选、结构修饰、分子对接、内皮细胞增殖抑制筛选以及SMYD3酶活性和细胞热位移测定等方法。鉴定并评估了一种新的分子YZYZ329在血管生成中的作用。机制研究包括遗传学方法和线粒体活性氧（mROS）清除剂MitoQ（Mitoquinone mesylate）的应用。最后，建立了小鼠后肢缺血模型和大鼠皮肤愈合模型，以评估YZYZ329在病理性和生理性血管生成中的效果。
在缺血、缺氧和VEGF刺激条件下，内皮细胞中的SMYD3表达上调。SMYD3基因敲低、敲低后过表达及过表达均调节了内皮细胞的血管生成能力。经过虚拟筛选和结构修饰后，开发出了新型分子YZYZ329，其对内皮细胞增殖（IC50 = 6.147 μM）和SMYD3酶活性（IC50 = 0.419 μM）具有双重抑制作用。YZYZ329能够与SMYD3结合，并表现出一定的选择性。此外，YZYZ329以剂量依赖的方式显著抑制了病理性血管生成。从机制上讲，遗传学或药理学抑制SMYD3会干扰HIF-1α的稳定及下游VEGFA的产生。SMYD3的基因扰动在不影响缺氧内皮细胞凋亡的情况下调节了mROS的水平。MitoQ的干预证实，适度的SMYD3驱动的mROS升高会调控血管生成中的HIF-1α/VEGFA轴。在后肢缺血模型中，YZYZ329显著抑制了血流恢复和缺血后的血管生成，其效果优于EPZ031686。然而，YZYZ329对生理性血管生成没有显著影响。
SMYD3部分通过mROS/HIF-1α/VEGFA轴驱动血管生成。我们开发了一种新型分子YZYZ329，能够有效抑制病理性血管生成。这为治疗与血管生成相关的疾病提供了潜在的治疗靶点和先导结构。
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