引言
雷夫利珠单抗是一种长效C5补体抑制剂，通过高亲和力、高特异性结合人终末补体蛋白C5，阻止其裂解为C5a和C5b，从而抑制膜攻击复合物（MAC）的形成。补体系统失调激活是多种自身免疫性疾病的共同病理机制。例如，在全身型重症肌无力（gMG）中，抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体会激活经典补体途径，导致MAC沉积，破坏神经肌肉接头（NMJ）处的突触后膜结构，引起肌无力。类似的补体介导组织损伤机制也见于阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）等疾病。基于此作用机制，雷夫利珠单抗目前已获批用于治疗gMG、PNH、aHUS和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。
在结构上，雷夫利珠单抗是一种人源化单克隆抗体。相较于依库珠单抗（eculizumab），其Fc区进行了四处关键氨基酸替换。这一结构修饰显著增强了其与新生儿Fc受体（FcRn）的亲和力，并减缓了雷夫利珠单抗-C5复合物在内体系统中的解离速率，从而将其血浆半衰期延长至依库珠单抗的约四倍，为其长效疗效和长期疾病管理便利性提供了结构基础。
随着雷夫利珠单抗临床应用的扩大，了解其在真实世界实践中的不良反应谱变得越来越重要。然而，已发表的临床试验所识别的不良事件（AE）来源于特定的疾病人群，可能仅反映了这些亚组中的安全性特征。因此，本研究旨在填补这一空白，通过全面分析雷夫利珠单抗的安全性特征，为医疗保健专业人员提供额外的证据指导。
材料与方法
本研究整理了从美国FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库中提取的、自2018年第四季度至2025年第二季度的不良事件报告。将雷夫利珠单抗列为主要怀疑（PS）药物的报告纳入分析。使用R软件（版本4.4.1）进行数据提取和清理。根据FDA建议，排除了重复报告。不良事件根据《监管活动医学词典》（MedDRA，版本27.0）的首选术语（PT）和系统器官分类（SOC）进行编码。
在数据分析中，采用了多种失衡分析方法来评估雷夫利珠单抗与不良事件之间的显著关联，包括报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、多项伽马泊松收缩器（MGPS）和贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）。如果一个不良事件在至少一种方法中超过阳性阈值，则被视为潜在安全信号。此外，使用威布尔（Weibull）分布模型评估了不良事件的发生时间。
结果
基线特征
分析共纳入了9，090份与雷夫利珠单抗相关的不良事件报告。女性报告者比例（2，983， 32.8%）略高于男性（2，655， 29.2%）。报告最多的年龄组是18–65岁的成年人（1，014， 11.2%），其次是65岁以上人群（820， 9.0%）。雷夫利珠单抗使用的主要适应症是gMG（3，351， 36.9%），其次是PNH（1，951， 21.5%）和aHUS（965， 10.6%）。根据FAERS数据，报告最多的严重结局是住院（1，271， 14.0%），其次是死亡、危及生命的事件和残疾。美国（7，744， 85.2%）提交的报告数量最多。消费者是AE的主要报告者（4，748， 52.2%）。自2022年雷夫利珠单抗获FDA批准用于gMG后，相关AE报告数量迅速增加：2022年记录395例，2023年升至1，403例（占总数的15.4%），2024年进一步攀升至4，476例（占总数的49.2%），反映了该药在真实世界中的应用正在扩大。
SOC级别的信号检测
研究结果显示，所有27个SOC分类中，报告最多的SOC是全身性疾病及给药部位各种反应[n = 5，885; ROR (95% CI) = 1.5 (1.46-1.55)]，而信号强度最强的是眼部疾病[n = 1，053; ROR (95% CI) = 2.28 (2.14-2.42)]。其他表现出强信号的SOC包括肌肉骨骼及结缔组织疾病、血液及淋巴系统疾病和神经系统疾病。而产品问题、生殖系统及乳腺疾病、肝胆疾病等SOC则未显示出具有统计学意义的信号。
PT级别的信号检测
根据报告频率对所有与雷夫利珠单抗相关的不良事件进行了系统分类。报告频率最高的前10位PT是：疲劳[n = 1，317; ROR (95%CI) = 4.49 (4.24-4.74)]、乏力[n = 668; ROR (95%CI) = 5.14 (4.76-5.56)]、头痛[n = 589; ROR (95%CI) = 2.69 (2.48-2.92)]、呼吸困难[n = 346; ROR (95%CI) = 1.69 (1.52-1.88)]、不适[n = 310; ROR (95%CI) = 2.03 (1.82-2.27)]、背痛[n = 297; ROR (95%CI) = 3.65 (3.25-4.09)]、感觉异常[n = 272; ROR (95%CI) = 3.38 (3-3.81)]、复视[n = 267; ROR (95%CI) = 31.24 (27.65-35.3)]、恶心[n = 242; ROR (95%CI) = 0.87 (0.77-0.99)]和贫血[n = 124; ROR (95%CI) = 1.9 (1.59-2.26)]。其中，疲劳、乏力、头痛、不适、呼吸困难、背痛、感觉异常和复视已在药品说明书中列出。同时，研究还识别出一些当前说明书未提及的潜在不良反应，如贫血、吞咽困难、尿路感染和嗜睡。
亚组分析
在基于性别的分析中，疲劳是男性和女性中最常报告的不良事件。值得注意的是，乏力在男性中更常见，而头痛在女性中更普遍。在年龄亚组中，18岁以下个体表现出更高的溶血发生率。相比之下，疲劳是成人（18岁及以上）中最常报告的不良事件。按报告者类型分析显示，消费者最常报告疲劳和头痛等不良事件，而医疗保健专业人员主要报告超说明书使用和药物无效等问题。
敏感性分析
为了尽量减少治疗这些疾病的合并用药可能带来的混杂，研究排除了涉及特定药物（包括依库珠单抗、泼尼松、溴吡斯的明和静脉注射免疫球蛋白）的报告。排除需要与这些药物同时治疗的病例后，保留了总计7，284份病例报告进行分析。在该精炼数据集中报告的主要不良事件包括疲劳、乏力、头痛、呼吸困难和背痛。
不良事件发生时间与威布尔分布模型分析
如图3所示，大多数雷夫利珠单抗相关的不良事件发生在治疗开始后的前30天内。威布尔分布分析揭示了早期失效模式，中位发生时间为120天（四分位距：19-349天），尺度参数α为198.63（95%CI：173.62-223.64），形状参数β为0.63（95%CI：0.59-0.66）。
讨论
本研究分析了自2018年第四季度雷夫利珠单抗首次获得FDA批准上市后，FAERS数据库中记录的相关不良事件。研究结果不仅确认了说明书中先前记载的各种不良反应，还识别出当前标签中未包含的额外不良事件，如贫血、吞咽困难、尿路感染和嗜睡。
雷夫利珠单抗与依库珠单抗具有相似的作用机制，即与补体蛋白C5结合。这种结合抑制了过敏毒素C5a的产生和形成膜攻击复合物（C5b-9）所必需的终末补体成分C5b。然而，结构修饰赋予了雷夫利珠单抗更长的作用持续时间，允许其给药间隔延长至每8周一次。一项比较这两种药物治疗重症肌无力不良事件的研究表明，尽管它们的机制相似，但其临床不良事件谱并不完全相同。依库珠单抗的使用与脑膜炎奈瑟菌菌血症和败血症等不良事件明确相关。我们的分析发现了39份与雷夫利珠单抗相关的脑膜炎奈瑟菌感染报告，表明这两种药物在这一特定、严重的感染风险方面存在相似的风险特征。这种潜在致命的反应凸显了在开始使用任一药物治疗前进行脑膜炎球菌疫苗接种的极端重要性。
然而，在其他不良事件方面出现了差异。依库珠单抗治疗重症肌无力与鼻咽炎、胃癌和栓塞性卒中相关。相比之下，雷夫利珠单抗治疗重症肌无力则与银屑病性关节病和周围血管疾病相关。此外，这些药物的不良事件谱根据所治疗的疾病而有显著差异。在上述五种不良事件中，只有鼻咽炎在治疗PNH、aHUS或NMOSD的背景下被报告过，其他几种则未被记录。这凸显了医疗专业人员在做出治疗决策时，必须仔细考虑所治疗的特定疾病及其相关的不良事件特征。
从FAERS数据库中提取的数据表明，疲劳是与雷夫利珠单抗相关的最常报告的不良事件。然而，其高报告频率可能归因于几个因素。其典型的临床表现便于医疗保健提供者准确识别和记录，而同时存在的非药物相关症状可能被错误地归因于雷夫利珠单抗治疗。贫血，作为识别出的当前药品标签中未包含的不良事件，可能与多种因素有关。在PNH患者中，贫血可能主要源于骨髓衰竭，但也可能由血管外溶血（EVH）引起。EVH的发生是由于PNH红细胞被C3b调理后，被网状内皮系统从循环中清除并随后破坏所致。此外，通过敏感性分析，我们减轻了临床实践中常与雷夫利珠单抗联合使用的药物（如泼尼松、溴吡斯的明、依库珠单抗和静脉注射免疫球蛋白）可能带来的混杂效应。值得注意的是，溴吡斯的明是治疗重症肌无力的特定药物，其频繁的共同报告反映了雷夫利珠单抗在重症肌无力患者中相比其他适应症使用更多。这一观察证实，我们从FAERS提取的数据特征与现实世界的临床实践相符。
关于已发表临床研究中报告的不良反应，雷夫利珠单抗相关不良事件的发生率似乎相对较高。在一项评估雷夫利珠单抗治疗重症肌无力的随机对照试验（RCT）中，超过90%的参与者报告了治疗中出现的不良事件。23.1%的受试者报告头痛，17.2%报告腹泻。关于严重不良事件（SAE），在169名参与者中有11人报告了16起SAE，包括肾盂肾炎、胰腺炎、丹毒和脑膜炎奈瑟菌菌血症。另一项比较雷夫利珠单抗和依库珠单抗治疗PNH的随机对照试验同样报告了87.6%的患者出现不良事件。在雷夫利珠单抗组中，最常见的不良事件是头痛（26.8%）、鼻咽炎（21.6%）和上呼吸道感染（18.6%）。该研究中严重不良事件的发生率约为4%，低于重症肌无力试验中的发生率。在另一项评估雷夫利珠单抗用于aHUS的随机对照试验中，不良事件的发生率达到100%。头痛、腹泻和呕吐是最常报告的不良事件，而严重不良事件的发生率约为24%，显著高于重症肌无力和PNH试验中的发生率。这些发现表明，雷夫利珠单抗的安全性特征在不同适应症之间可能存在显著差异。因此，在治疗期间，必须根据具体的临床背景对患者进行仔细评估，以确定最合适的管理策略。
本研究存在一些需要注意的局限性。首先，由于FAERS数据库主要依赖于医疗保健专业人员和消费者的自愿报告，存在选择偏倚的可能性。其次，数据库缺乏对不良事件严重程度的标准分级，也没有系统地区分药物引起的不良事件与基础合并症或合并用药引起的不良事件。第三，FAERS数据反映了治疗后的即时报告，缺乏纵向随访信息，这限制了对药物在真实世界中长期安全性的评估能力。此外，该数据库存在显著的地理偏倚，大部分病例报告来自美国，这限制了研究结果对全球人群和多样化临床环境的普遍适用性。这些固有的局限性凸显了有必要进行补充性前瞻性研究，以验证本分析中识别的药物警戒信号。
结论
这项药物警戒研究利用FAERS数据库评估了雷夫利珠单抗的真实世界安全性特征。分析证实，常见报告的不良事件，如疲劳、乏力、头痛、不适、呼吸困难、背痛、感觉异常和复视，与药品标签中的描述一致。重要的是，研究识别出一些当前处方信息中未列出的、具有临床意义的不良事件，包括贫血、吞咽困难、尿路感染和嗜睡。这些发现提高了医疗保健专业人员对雷夫利珠单抗潜在毒性的认识，使他们在为患者做出治疗决策时，能够更全面地评估风险并明智地管理潜在的不良反应。
