迷走神经（Vagus Nerve, VN）是连接大脑与众多重要器官的信息高速公路，对其进行刺激的疗法即迷走神经刺激（Vagus Nerve Stimulation, VNS）。从20世纪80年代VNS被重新引入作为难治性癫痫的治疗方法，到1997年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，再到后来相继获批用于治疗抵抗性抑郁症、肥胖症、卒中康复以及最近于2025年获批用于类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA），VNS已从一个针对神经疾病的疗法，演变为横跨神经、精神、免疫、代谢和心血管等多个医学领域的创新治疗方法。
2 迷走神经解剖
迷走神经起自延髓，经颈静脉孔出颅，在颈部下行于颈动脉鞘内。其包含多种功能不同的神经纤维，按结构主要分为A、B、C三类。其中，大约80%是传入（感觉）纤维，20%是传出（运动）纤维。Aα和Aβ是直径较大的有髓纤维，参与喉部和咽部的运动控制及感觉；Aδ是薄髓伤害性传入纤维；B纤维是较小的有髓纤维，包括压力感受性传入和副交感节前传出纤维，主要调控心率和内脏功能；C纤维是无髓传入纤维，数量最多，负责传递内脏的伤害性、化学感觉和内感受信号。迷走神经传入纤维的胞体主要位于结状神经节，其中枢端主要投射至孤束核（Nucleus Tractus Solitarius, NTS），而传出纤维则主要源自延髓的迷走神经背核（Dorsal Motor Nucleus of the Vagus, DMV）和疑核。
3 刺激方法
VNS的实现方式多种多样，主要可分为侵入性和非侵入性两大类。
• 侵入性VNS ：需要通过手术在颈部迷走神经上植入带有螺旋电极的脉冲发生器。代表性的设备如LivaNova公司的VNS Therapy System，用于癫痫和抑郁症的治疗。此外，还有用于卒中康复上肢功能恢复的Vivistim System，以及用于类风湿性关节炎的SetPoint System。
• 非侵入性VNS ：避免了手术，主要包括经皮颈迷走神经刺激（Transcutaneous Cervical VNS, tcVNS）、经皮耳迷走神经刺激（Transcutaneous Auricular VNS, taVNS）和经皮耳穴迷走神经刺激（Percutaneous Auricular VNS, paVNS）。
• tcVNS ：如GammaCore设备，通过颈部皮肤表面的电极向颈段迷走神经递送电脉冲，已获批用于治疗偏头痛和从集性头痛。
• taVNS ：通过刺激外耳道（如耳屏、耳甲艇）的迷走神经耳支进行，设备如Transtimulation Research的TEA设备（用于肠易激综合征腹痛）和Spark Biomedical的Sparrow Therapy System（用于缓解阿片类药物戒断症状）。
• paVNS ：将细针刺入耳部皮肤，更直接地刺激迷走神经末梢，如NeurAxis的IB-Stim（用于肠易激综合征腹痛）和DyAnsys的Drug Relief系列设备。
• 其他刺激方式 ：
• 迷走神经阻滞疗法 ：通过高频率电刺激暂时性阻断迷走神经向胃的传导，用于肥胖症治疗，如已停产的MAESTRO Rechargeable System。
• 非电刺激方法 ：包括聚焦超声刺激（Focused Ultrasound Stimulation, FUS）靶向脾脏以调节抗炎通路、磁刺激（Magnetic VNS, mVNS）和仍处于实验阶段的光遗传学刺激（Optogenetic VNS, oVNS），后者能实现对特定类型神经纤维的精确调控。
刺激参数（如强度、脉宽、频率）的设定至关重要，它决定了哪些类型的神经纤维被激活，进而影响治疗效果和副作用。一般来说，刺激强度从低到高会依次激活A纤维、B纤维，最后才是C纤维。临床常用的20-30赫兹频率刺激主要激活A和B纤维。
4 作用机制
VNS的治疗效果源于其对中枢和外周系统的多层次、多靶点调控。
4.1 对中枢神经系统的作用
VNS激活迷走神经传入纤维，信号首先到达脑干的孤束核（NTS）。NTS如同一个枢纽，将信息分发至多个关键的脑干核团和更高级的脑区，引发一系列神经化学物质的释放，重塑大脑活动。
• 神经递质释放 ：NTS激活蓝斑（Locus Coeruleus, LC），导致去甲肾上腺素（Norepinephrine, NE）在全脑广泛释放，增强警觉和注意力。NTS也投射至中缝背核（Dorsal Raphe Nucleus, DRN），提升5-羟色胺（Serotonin, 5-HT）水平，这与抗抑郁和情绪调节有关。同时，VNS能激活基底前脑的胆碱能神经元，增加大脑皮层和海马的乙酰胆碱（Acetylcholine, ACh）释放，促进学习记忆和突触可塑性。此外，它还影响下丘脑室旁核（Paraventricular Nucleus, PVN），调节促肾上腺皮质激素释放激素（Corticotropin-Releasing Hormone, CRH），并与海马脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF）的产生相关。
• 神经可塑性与突触重塑 ：上述神经递质的释放为大脑创造了“促可塑性”环境。研究表明，将VNS与康复训练（如运动或恐惧消退训练）配对，可以显著增强大脑感觉运动皮层的重组，或促进前额叶-杏仁核通路的适应性变化，将长时程抑制（Long-Term Depression, LTD）转为长时程增强（Long-Term Potentiation, LTP），从而加速功能恢复或治疗焦虑相关障碍。
• 行为与认知调节 ：通过调节神经递质和可塑性，VNS能增强学习、记忆和注意力。研究表明VNS可提高海马LTP和BDNF表达，强化记忆编码通路。
4.2 对自主神经系统和内脏器官的作用
VNS通过激活迷走神经的传出（副交感）分支，直接调节心肺和胃肠功能。
• 心血管调节 ：激活B纤维可引起心率（Heart Rate, HR）下降（心动过缓），这是其治疗某些心力衰竭和心律失常的潜在机制。VNS还能改善心率变异性（Heart Rate Variability, HRV），这是副交感神经张力的一项指标。
• 呼吸与胃肠调节 ：刺激迷走神经可影响支气管张力和胃肠道（Gastrointestinal, GI）运动、分泌。
4.3 神经免疫调节与抗炎通路
这是VNS近年来最受关注的机制之一，即“胆碱能抗炎通路”（Cholinergic Anti-inflammatory Pathway, CAP）。
• 通路简述 ：迷走神经传入纤维激活NTS后，信号通过DMV等传出，其末梢在腹腔神经节等部位释放ACh。ACh作用于脾脏等免疫器官内的巨噬细胞等免疫细胞表面的α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7 nicotinic acetylcholine receptor, α7nAChR），抑制核因子κB（NF-κB）信号通路，从而减少促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factor alpha, TNF-α）、白细胞介素-1β（Interleukin-1 beta, IL-1β）、IL-6等的产生。
• 对全身炎症的影响 ：通过CAP，VNS能够系统性抑制过度的炎症反应，这为其治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）、脓毒症等炎症性疾病提供了理论依据。
• 对中枢炎症的影响 ：VNS释放的ACh和NE也能作用于大脑内的小胶质细胞（中枢神经系统的免疫细胞），促使其从促炎的M1表型向神经保护的M2表型转化，抑制神经炎症，并可能有助于保护血脑屏障（Blood–Brain Barrier, BBB）的完整性。
4.4 内分泌与代谢整合
VNS通过影响下丘脑-垂体-肾上腺（Hypothalamic–Pituitary–Adrenal, HPA）轴，调节皮质醇等应激激素的释放，有助于改善应激相关疾病。在代谢方面，VNS可以影响食欲调节激素（如胆囊收缩素Cholecystokinin, CCK）、胰岛素敏感性和能量消耗，这是其用于治疗肥胖症和2型糖尿病的潜在机制。
5 未来方向与挑战
尽管VNS前景广阔，但仍面临挑战。包括：1）生物异质性与个体差异 ：不同患者对VNS的反应不一；2）技术限制 ：传统电刺激缺乏对特定神经纤维的选择性，可能导致不必要的副作用（如声音嘶哑）；3）方法学变异性 ：刺激参数、设备类型、治疗时长缺乏统一标准。
未来的发展方向旨在实现更精准、个性化的神经调控：1）选择性纤维靶向 ：利用光遗传学、新型电极设计或特定刺激波形，选择性激活治疗相关的A/B纤维，避免副作用；2）闭环系统 ：开发能实时监测生理信号（如脑电图EEG、心率HR）并自动调整刺激参数的“智能”VNS设备；3）人工智能引导的个体化 ：利用AI算法分析多组学数据，为患者预测最佳刺激方案和疗效。
6 结论
迷走神经刺激已从一种神经精神疾病疗法，发展成为连接大脑与全身多个器官系统的多效性生物电子医学平台。其治疗效果是通过协调神经递质释放、增强大脑可塑性、调节自主神经功能、抑制过度炎症反应以及整合内分泌代谢等多重机制共同实现的。随着对机制理解的深化和选择性靶向、闭环反馈、人工智能等新技术的融合，VNS正朝着更精准、更安全、更有效的“个性化神经调控”新时代迈进，为众多难治性疾病的治疗带来新的希望。
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