亨廷顿病（HD）是一种致命的、常染色体显性遗传的进行性神经退行性疾病，由HD基因中的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（CAG）三核苷酸重复扩增引起。其特征是纹状体和大脑皮层的神经元丢失。越来越多的证据表明，神经炎症、补体激活和病理性突触修剪参与了HD的进展。其中，经典补体级联反应的启动分子C1q是HD小鼠模型中防止皮质纹状体突触丢失和挽救认知缺陷的关键靶点。在HD患者的死后脑组织和脑脊液（CSF）中，也观察到经典补体通路成分（如C1q, C4a）表达升高。因此，抑制经典补体通路成为通过保护突触功能、减轻神经炎症和神经变性来减缓HD进展的潜在新策略。
ANX005-HD-01研究设计与方法
ANX005-HD-01（临床试验编号NCT04514367）是一项在美国进行的多中心、单臂、开放标签的Ib期研究，旨在评估ANX005在早期症状性或症状前HD患者（年龄≥18岁）中的表现。该研究于2020年8月17日至2022年1月28日期间进行，遵循国际协调会议（ICH）的药品临床试验管理规范（GCP）、赫尔辛基宣言及当地法规。患者在第一天和第5/6天接受初始剂量的ANX005（75 mg/kg），随后从第2周至第22周，每两周接受一次维持剂量（100 mg/kg），并在第24、28和36周进行随访。
研究的主要目的是评估：
- 1.
静脉注射ANX005的安全性和耐受性；
- 2.
ANX005在血清和CSF中的药代动力学（PK）；
- 3.
ANX005的药效学（PD），包括CSF和血浆中的C1q、神经丝轻链（NfL）水平，以及CSF中的C4a水平。
对ANX005临床活性的评估是探索性目标，通过复合亨廷顿病评定量表（cUHDRS）及其组成部分（总体功能能力（TFC）、符号数字模式测试（SDMT）、总运动评分（TMS）和斯特鲁普单词阅读（SWR））相对于基线的平均变化来衡量。其他探索性终点包括评估CSF中补体C3及其激活产物C3a和C4的水平。统计分析方面，研究采用描述性统计总结数据，并根据基线CSF C4a/C4比值的中位数，将患者分为高补体活性组和低补体活性组进行事后分析，以探究对ANX005的反应是否与基线补体活性相关。
研究人群与基线特征
研究共筛查了34名患者，其中28名被纳入。所有28名患者均被纳入安全性和PK分析，23名患者被纳入临床活性和PD分析。安全人群的平均年龄为49.7岁，其中42.9%为女性。患者的平均CAG重复长度为44.6，平均CAG年龄乘积（CAP）评分为505.7。89%的患者为症状性HD。基线时，患者血清C1q平均浓度为85.6 μg/mL，CSF C1q平均浓度为0.2 μg/mL，CSF C4a平均浓度为14.5 μg/L，血浆NfL平均浓度为37.3 ng/L，CSF NfL平均浓度为3104.2 ng/L。cUHDRS、TFC、TMS、SDMT和SWR的平均基线评分分别为10.4、10.6、21.6、29.7和59.0。
安全性与耐受性结果
所有28名接受研究药物的患者都经历了至少一种治疗中出现的不良事件（TEAE），其中绝大多数（92.3%， 193/209）为1级或2级。最常见的不良事件是输注相关反应（IRR）的体征和症状（如皮疹、斑丘疹、瘙痒），并被报告医师认为与研究药物相关。有12名患者（42.9%）报告了16起3级TEAE，其中最常见的是皮疹、斑丘疹和瘙痒性皮疹。没有发生4级事件或死亡。
5名患者（17.9%）因故退出研究，未接受所有计划的输注。其中3名患者（10.7%）报告了药物相关的严重不良事件（SAE）或导致停药的不良事件（1例溶血性贫血，2例分别为系统性红斑狼疮（SLE）和肺炎）。值得注意的是，这3名退出研究的患者基线抗核抗体（ANA）滴度均轻度升高。所有基线ANA滴度正常的患者均未发生导致研究中止的治疗相关TEAE或SAE。
所有患者首次输注ANX005时都经历了短暂的IRR（如皮疹、瘙痒、心动过速、潮红）。在15名患者（53.6%）中共发生26次研究药物输注的暂时中断，其中21次（80.7%）是由于一种或多种IRR所致。首次输注后，因IRR导致的中断很少发生。所有参与者都在首次输注前2小时内接受了预防性治疗（包括皮质类固醇、抗组胺药和对乙酰氨基酚）。在随后的输注中，预防性治疗的使用逐渐减少。
药代动力学结果
游离ANX005在血清和CSF中的稳态在第6周达到。在给药期间，血清和CSF中均观察到C1q的完全靶点结合。游离ANX005在血清中的最大浓度（Cmax）在输注结束时观察到。第1天的平均Cmax和AUC0–5/6天值分别为1800 μg/mL和4330 天·μg/mL。第22周的平均Cmax和AUC0–5/6天值（4050 μg/mL 和 12,700 天·μg/mL）大约是第1天的2-3倍。游离ANX005在第22次给药后的平均半衰期（t1/2）为10.3天。CSF中的游离ANX005浓度在治疗阶段可测量，约为相应时间点平均血清浓度的0.2%至0.25%，这与抗体穿透血脑屏障的预期范围一致。此外，有两名患者在研究开始时检测出抗药抗体（ADA）阳性，但后续滴度未进一步增加，且ADA对ANX005的PK没有明显影响，也没有相关的安全性问题。
药效学生物标志物结果
在24周的治疗期内，CSF C4a相对于基线增加了3.7倍。即使在治疗期后的第36周，CSF C4a仍比基线高2.5倍，表明ANX005在中枢神经系统（CNS）的靶点结合效应在治疗期后依然延长。与ANX005对经典补体级联的持续抑制一致，下游补体C3及其激活产物C3a的水平在治疗期间（分别降低56%和29%）和治疗后期间（分别降低70%和39%）均有所下降。这表明神经炎症得到了持久抑制。
在神经丝轻链（NfL）方面，对完成了全部24周治疗的23名患者进行的分析显示，在第24周（末次输注后2周），CSF NfL中位水平较基线增加5.5%，而血浆NfL中位水平则降低11.2%。治疗期结束后，从第24周到第36周，CSF和血浆中的NfL水平似乎有上升趋势，但患者之间存在相当大的变异性。
探索性临床活性评估
23名完成了24周治疗期和12周治疗后期随访的患者，其通过cUHDRS和TFC测量的临床疾病进展在第36周保持稳定。cUHDRS平均基线评分为10.1，第24周为10.1，第36周为9.9。TFC平均基线评分为10.4，第24周为10.6，第36周为10.1。
高与低基线C4a/C4患者的临床反应差异
CSF C4a/C4比值是补体激活的生物标志物。研究结束后，根据基线CSF C4a/C4水平将患者分为高补体活性亚组（n=12）和低补体活性亚组（n=11）。分析发现，基线C4a/C4较高的患者在24周治疗期结束时，cUHDRS表现出临床改善，而基线C4a/C4较低的患者则表现出与TRACK-HD自然史研究估计值相似的临床下降（名义P=0.037）。高C4a/C4亚组在cUHDRS上的改善从第6周开始出现，并在整个24周治疗期以及随后的12周治疗后期持续保持。同样，基线C4a/C4较高的患者在TFC上也表现出从第6周开始并在治疗后期持续的类似治疗获益。这种快速的临床反应与C1q在第6周即实现早期靶点结合以及CSF中C3a和C3水平的下调相一致，可能反映了补体抑制对突触功能的实时改善作用。治疗后期的临床改善延长也与ANX005对CSF补体激活标志物C4a和C3a持续至第36周的延长药效学效应一致。事后分析还显示，高C4a/C4亚组在SDMT和TMS上也从第6周开始显示出治疗获益，尽管TMS在此后略有下降。在SWR方面，两个补体活性亚组均未表现出治疗获益，其下降情况与TRACK-HD自然史队列相似。
结论与展望
这项开放标签Ib期研究初步探讨了ANX005在HD患者中的安全性和临床活性。总体安全性特征与之前在格林-巴利综合征（GBS）患者中的研究结果一致，IRR多为轻中度且可管理。大多数患者完成了全部计划的给药。尽管该研究规模较小且为单臂设计，但其结果支持继续开发ANX005用于治疗HD。PK和PD分析表明，ANX005在CSF和血清中实现了完全的靶点结合，并改变了经典补体通路下游蛋白的水平，与其作用机制相符。探索性临床活性评估显示，总体上患者的cUHDRS和TFC在24周和36周内基本保持稳定。更重要的是，事后分析支持了研究的假设，即基线补体活性较高的患者可能获得更好的临床结局。观察到的cUHDRS快速、持续改善，与补体激活和神经炎症生物标志物在CSF中的变化相呼应，在功能上也与TFC及认知、运动领域的反应一致，表明这种稳定或改善并非由单一组分的巨大变化驱动。C4a/C4可能作为ANX005治疗反应的预测性生物标志物。这些发现为通过抑制C1q来减缓HD进展的策略提供了初步概念验证，并为未来的研究（包括患者筛选策略）提供了依据。后续需要更大规模、更长疗程的对照研究来进一步明确ANX005在HD患者中的安全性、临床获益及其对脑容量和结构的潜在影响，并探索其与降低突变亨廷顿蛋白策略联合使用的可能性。
