氧化还原失衡与谷胱甘肽代谢紊乱是导致小胶质细胞中钕诱导的神经毒性的关键因素

时间：2026年3月9日

来源：Toxicology

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稀土元素钕硝酸盐通过氧化应激和代谢重编程诱导小胶质细胞功能障碍。研究采用整合细胞代谢组学方法，发现钕硝酸盐显著抑制小胶质细胞增殖和吞噬功能，促进M1型炎症极化，导致活性氧累积、谷胱甘肽耗竭及线粒体损伤。代谢组学分析揭示依赖浓度的代谢重编程，早期谷胱甘肽代谢和糖氧合酶系统紊乱是氧化及炎症反应的核心驱动因素。S-乳酰谷胱甘肽和谷胱甘肽的显著变化及糖氧合酶酶抑制证实抗氧化能力受损。该研究首次阐明钕通过谷胱甘肽-糖氧合酶红ox轴破坏小胶质稳态的机制，为稀土神经毒性机制提供新证据。

教育部公共卫生安全重点实验室，国家卫生健康委员会健康技术评估重点实验室，复旦大学上海医学院公共卫生学院，中国上海200032

摘要

钕（Nd）是一种广泛应用于清洁能源和电子技术的稀土元素，但其潜在的神经毒性引起了越来越多的关注。小胶质细胞是中枢神经系统的主要免疫细胞，对环境化学物质特别敏感。在这项研究中，我们利用综合细胞和代谢组学分析方法，研究了硝酸钕 [Nd(NO₃)₃] 对小胶质细胞生理和代谢的影响。钕暴露通过抑制增殖、抑制吞噬作用以及促进M1型促炎极化，破坏了小胶质细胞的稳态。活性氧（ROS）的积累和谷胱甘肽的耗竭表明存在明显的氧化应激和氧化还原失衡，同时伴有线粒体损伤和ATP损失。非靶向代谢组学分析显示，代谢重编程具有浓度依赖性，其中谷胱甘肽代谢和乙二醛酶系统的早期紊乱是驱动氧化和炎症反应的核心事件。在不同变化的代谢物中，S-乳酰谷胱甘肽和谷胱甘肽显示出最高的敏感性和与炎症表型的最强相关性。乙二醛酶（GLO1和GLO2）的下调进一步证实了抗氧化能力的减弱和解毒功能的受损。总体而言，这些发现表明钕通过破坏谷胱甘肽-乙二醛酶氧化还原轴来诱导小胶质细胞功能障碍，为稀土元素暴露如何导致神经毒性提供了新的机制见解。

引言

稀土元素（REEs）在高科技产业中的使用日益增多，包括激光、磁性材料、催化剂、电子设备和生物医学领域（Liu等人，2022年；Yun等人，2024年）。随着大规模开采和工业应用，人们对其环境持久性、生物积累和潜在毒性产生了担忧（EPA，2009年；Schreiber等人，2021年）。在全球范围内，海水、农业土壤、地下水、饮用水、蔬菜和食品中都检测到了不同浓度的稀土元素（Adeel等人，2019年；Freitas等人，2020年），这表明人类接触稀土元素是广泛且持续的。生物监测研究进一步显示，矿区附近居民的头发中稀土元素水平升高（Peng等人，2003年），即使在非矿区，血清和尿液样本中也检测到了可测量的浓度（Li等人，2021年；Zhang等人，2020年）。这些发现共同表明，人类接触稀土元素已成为一个全球性的环境健康问题。在潜在的健康影响中，神经毒性尤其受到关注，流行病学研究和动物研究表明，稀土元素暴露——特别是镧、铈和钆——与神经行为异常、认知衰退以及神经退行性疾病的易感性增加有关（Belisheva & Drogobuzhskaya，2024年；Lin等人，2021年；Yan等人，2022年）。然而，稀土元素引起的神经毒性的机制仍不明确。

钕（Nd）是一种轻质稀土元素，是这一组元素中最丰富和经济上最重要的元素之一（Liu等人，2022年）。由于NdFeB永磁体生产的迅速扩张，全球钕的消费量急剧增加，自20世纪90年代以来估计已有880千吨进入社会经济系统（Liu等人，2022年）。在钕化合物中，硝酸钕 [Nd(NO₃)₃] 是水溶性的，在土壤和水生环境中具有很高的移动性，这提高了其生物利用度，并通过吸入和摄入途径增加了人类接触的风险（Adeel等人，2019年；Freitas等人，2020年；Schreiber等人，2021年）。尽管钕普遍存在，但对其毒性机制知之甚少，尤其是其潜在的神经毒性作用。现有证据表明，钕化合物可以破坏生理屏障，如血脑屏障（Jia等人，2024年）、血睾屏障（Wang等人，2024年）和肠黏膜（Jia等人，2024年），并与生殖（Chen等人，2020年；Song等人，2022年；Wang等人，2023年）、遗传（Gao等人，2023年；Wang，2024年）和神经发育毒性（Jia等人，2024年）有关。体内研究进一步表明，钕暴露可导致大脑发育迟缓、类似焦虑的行为、学习和记忆障碍以及神经元损伤（Xu等人，2017年）。氧化应激和线粒体功能障碍已成为钕诱导的肺部和肝脏毒性反应的常见机制特征（Bu等人，2022年；Leng等人，2025年；N. Wang, J. Leng, Y. Han等人，2025年；N. Wang, J. Leng, J. Xu等人，2025年）。然而，其神经毒性的机制仍不清楚。鉴于神经系统对能量的高需求，线粒体的完整性对于维持神经元存活和功能至关重要。因此，了解钕暴露是否引发氧化应激、破坏氧化还原平衡以及损害神经系统的线粒体能量代谢，对于阐明其神经毒性机制至关重要。

小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞，是神经炎症的关键调节者，也是环境神经毒素的主要靶标。在生理条件下，小胶质细胞表现出一种静息表型，监测大脑微环境（Nayak等人，2014年；Prinz等人，2019年）。在面对化学、感染或损伤刺激时，它们会迅速转变为激活状态，具有免疫防御或组织修复功能（Colonna & Butovsky，2017年；Nayak等人，2014年；Prinz等人，2019年）。然而，小胶质细胞的慢性或过度激活可能导致神经炎症和神经元损伤，从而引发阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病，以及化学诱导的神经毒性（Colonna和Butovsky，2017年；Hickman等人，2018年；Nayak等人，2014年；Prinz等人，2019年）。先前的研究表明，镧暴露可以激活BV2小胶质细胞并加剧神经元损伤（Yan等人，2019年），但钕是否对小胶质细胞有类似的影响尚不清楚。

越来越多的证据表明，小胶质细胞的激活与环境压力因素引起的代谢重编程紧密相关（Orihuela等人，2016年）。能量代谢（如糖酵解）、氨基酸代谢、脂质代谢的改变直接塑造了小胶质细胞的表型和功能（Lepiarz-Raba等人，2023年）。代谢物作为细胞过程的最终产物，是表型变化的敏感指标（Fiehn，2002年；Qin等人，2025年）。传统的毒理学终点，如细胞活力或单一炎症标志物，无法捕捉这些动态代谢反应的复杂性。相比之下，代谢组学提供了一种系统级的方法来表征代谢紊乱，并将其与小胶质细胞的激活和功能障碍联系起来（Drexler等人，2011年；Hu等人，2020年；Wang等人，2020年）。此外，将代谢组学分析与基准剂量（BMD）建模相结合，可以识别敏感的差异代谢物（DMs）作为早期关键事件，并定量估计毒性阈值（Qin等人，2025年）。这些方法特别有助于揭示环境化学物质（包括稀土元素）如何破坏小胶质细胞代谢并导致神经毒性。

在这项研究中，我们研究了有效浓度下的Nd(NO₃)₃暴露对BV2小胶质细胞的影响，重点关注其诱导氧化应激、线粒体功能障碍和代谢重编程的能力。我们结合功能测定、非靶向代谢组学分析和BMD建模，以识别钕诱导的小胶质细胞毒性的关键途径和敏感代谢标志物。我们的结果表明，Nd(NO₃)₃通过氧化还原失衡、谷胱甘肽耗竭和乙二醛酶途径抑制来破坏小胶质细胞的稳态，导致炎症激活。这些发现突出了谷胱甘肽-乙二醛酶轴在小胶质细胞对钕暴露反应中的核心脆弱性，并为稀土元素相关的神经毒性提供了机制见解。

章节片段

细胞培养和处理

BV2小胶质细胞来自Gaining Biology（中国上海）。细胞在添加了10%胎牛血清（FBS；Gibco，澳大利亚）、100U/ml青霉素和100μg/mL链霉素（Vetec，中国）的Dulbecco改良Eagle培养基（DMEM，高葡萄糖）中培养。培养在37℃、5% CO₂的湿润培养箱中进行。

硝酸钕六水合物 [Nd(NO₃)₃·6H₂O；Sigma-Aldrich，美国] 溶解在Dulbecco磷酸盐缓冲盐水（DPBS）中；

钕暴露会导致小胶质细胞表型改变

CCK8检测显示，在24小时的钕处理后，BV2细胞的活力以浓度依赖的方式下降，在≥1.2 mM的浓度下观察到显著的细胞毒性（图1A）。在这项研究中，采用了最低观察到的不良效应水平（LOAEL）作为最高暴露浓度，因为长期低浓度暴露可能达到与短期高浓度暴露相同的累积剂量，从而可能引起类似的健康风险。

讨论

这项研究提供了首个综合证据，表明钕通过协调的代谢和氧化还原紊乱深刻扰乱了小胶质细胞的生理功能。通过结合功能测定和非靶向代谢组学，我们证明了钕暴露会损害BV2小胶质细胞的增殖和吞噬作用，促进M1型极化，并引发浓度依赖的代谢重编程。从机制上讲，早期破坏了谷胱甘肽-乙二醛酶轴和丙酮酸代谢的紊乱

资助

本工作得到了上海市公共卫生系统三年计划（2023–2025年）[GWVI-11.1-41] 的支持

CRediT作者贡献声明

Xiuli Chang：监督、资源管理、项目管理、方法论、概念构思。Jinglin Wang：撰写——初稿、可视化、正式分析。Xutong Qin：撰写——初稿、可视化、正式分析。Longfei Feng：撰写——初稿、可视化、正式分析。Yaxin Han：验证、数据管理。Zheng Wang：研究。Ning Wang：监督、项目管理。Jiming Zhang：研究。Zhijun Zhou：监督、项目管理。