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膜性肾病（MN）的发病与补体系统经典、替代及凝集素途径激活密切相关，导致肾小球损伤和蛋白尿。现有治疗包括靶向C5、因子B、C3的抑制剂及中药复方（如茅膏糖方），后者通过多靶点调节补体活性，改善预后。
膜性肾病（MN）是成人肾病综合征的主要原因之一，其特征是由于免疫复合物的沉积导致肾小球基底膜增厚。补体系统作为先天免疫反应的关键组成部分，在MN的发病机制中起着至关重要的作用。补体级联的激活会导致肾小球损伤、炎症和蛋白尿。最近的研究扩展了我们对补体系统在MN中作用的理解，并推动了针对补体的治疗方法的开发。[1
在磷脂酶A2受体1（PLA2R）和含血栓素类型1结构域7A（THSD7A）相关的主要MN中，IgG4是主要的抗体亚类。尽管IgG4通常被认为无法通过C1q结合来激活补体，但在MN中存在经典途径激活的证据。我们之前的研究在23%的MN患者中检测到了肾小球中的C1q沉积，免疫荧光显示毛细血管壁上有C1q[2]。Seifert等人进一步证明，在所有检查的MN活检样本中都至少存在一种C1q结合的IgG亚类（IgG1-3）[3]。这些发现，加上IgG1-3沉积与经典C3转化酶活性之间的强烈相关性，表明C1q结合自身抗体在PLA2R和THSD7A相关MN的经典途径激活中起着关键作用。此外，Huang等人发现，在原发性MN的肾脏病理I期，大多数情况下肾小球沉积物主要是IgG1；在后期阶段，IgG4沉积物变得占主导地位。IgG4和C1q染色的强度呈负相关，这表明经典途径可能参与了原发性MN的早期阶段[4]。 凝集素途径通常参与识别病原体上的碳水化合物模式，也被发现与MN有关。虽然主要与感染和急性炎症相关，但在MN患者的肾小球中已经检测到了甘露糖结合凝集素和其他凝集素途径成分，这表明凝集素途径可能在MN的发病机制中发挥作用。 我们的研究表明，MN患者中替代途径成分（如Bb）的水平升高，提示它们参与了疾病进展。MN活检中因子B的沉积进一步支持了替代途径的激活。此外，在一名C4缺乏的患者中，由于经典途径和凝集素途径均无法正常发挥作用，MN仍然发生了发展，这突显了替代途径的独立贡献。这种途径的持续低水平激活可以维持炎症损伤，从而导致MN的慢性特征。此外，不同患者之间各补体途径的相对贡献可能有所不同。如果一个途径存在缺陷或受到抑制，另一个途径可能会变得更加活跃。 鉴于补体激活在MN发病机制中的核心作用，已经开发出针对补体系统特定成分的治疗策略。这些疗法旨在减少补体介导的足细胞损伤、炎症和蛋白尿，最终保护肾功能[5。 因子B抑制剂（例如LNP023）和因子D抑制剂（例如BCX9930）通过抑制替代途径的激活来阻止C3转化酶的形成。尽管临床前研究表明这些药物可以减少补体沉积和蛋白尿，但LNP023的II期试验（NCT04154787）在中期分析后提前终止，因为结果显示LNP023在24周时降低尿蛋白-肌酐比率方面并不优于利妥昔单抗[6]。 C3抑制剂（如pegcetacoplan和APL2）通过阻断所有三种补体途径提供广泛的抑制作用。虽然这种方法可能非常有效，但可能会带来更高的不良事件风险。目前正在进行一项APL2的II期试验（NCT03453619），以评估其在MN中的疗效。 凝集素途径抑制剂，如针对甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶（MASP-2）的narsoplimab，在预防MN中的补体激活方面显示出潜力。一项II期试验（NCT02682407）的中期分析显示，这些抑制剂显著减少了蛋白尿并稳定了肾功能。随后的一项III期试验（NCT03608033）正在评估其长期疗效和安全性。需要更多的研究来确定凝集素途径在MN中的确切作用。 传统中药（TCM）及其活性成分可以通过多组分和多靶点机制调节补体系统，在MN的治疗中展现出独特优势。它们可以同时干预多个环节，包括补体激活、免疫复合物的清除和足细胞保护。与传统补体抑制剂相比，TCM通常具有组织特异性的抑制作用。例如，莫神方可以降低MN患者的补体C1q和PLA2R水平，从而减少蛋白尿并改善临床结果[7。麻黄附子汤[8]、三七祛瘀方[9]和健脾祛瘀活血方在被动Heymann肾炎大鼠中显示出治疗效果，如减轻肾损伤和肾小球IgG沉积。雷公藤苷类化合物可以减少自身抗体的产生（例如抗PLA2R），从而降低C1q的激活[10]。 补体系统通过激活经典途径、替代途径和凝集素途径在MN的发病机制中起关键作用，导致足细胞损伤、蛋白尿和进行性的肾小球损伤。随着我们对这些机制理解的深入，针对特定补体成分的疗法正成为有前景的治疗手段。针对C5、因子B和C3的抑制剂为减少补体介导的损伤和改善患者预后提供了新的方法。然而，还需要进一步的临床试验来确认它们的长期疗效和安全性。未来的研究应重点关注识别生物标志物，以指导这些疗法的使用，并更好地对MN患者进行分层。生物通 版权所有
